---
title: "Биполярное расстройство у взрослых и литий — фармакология, применение и леч"
tags:
  - биполярное
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Биполярное аффективное расстройство"
hub: "[[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]"
---

# Биполярное расстройство у взрослых и литий — фармакология, применение и леч


> **Раздел:** [[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:Филип Г. Яникак, доктор медицины Редактор раздела:Пол Кек, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Эффективность лития в лечении мании была открыта в 1949 году, что сделало его первым препаратом, специально разработанным для лечения биполярного расстройства [1]. Литий остаётся основой лечения биполярного расстройства, особенно при острой мании и поддерживающем лечении [2-5]. Кроме того, литий, по-видимому, снижает риск суицида у пациентов с биполярным расстройством [2,6,7], а также может иметь другие преимущества, например, снижает риск развития нейрокогнитивного расстройства [8]. (См.  раздел «Гериатрическое биполярное расстройство: поддерживающее лечение», раздел «Когнитивные нарушения».)

Литий является третьим элементом периодической таблицы и обладает определёнными свойствами с другими моновалентными катионами, такими как калий и натрий, а также с двувалентными катионами кальция и магния [9,10].

Здесь рассматриваются фармакология, введение и управление побочных эффектов лития . Выбор лекарства (включая литий) для лечения острой мании, гипомании и биполярной депрессии обсуждается отдельно, как и выбор медикаментов для поддерживающего лечения биполярного расстройства, а также эпидемиология, клинические проявления и диагностика биполярного расстройства.

● (См.  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: эпидемиология и патогенез».)

●(См.  «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика».)

Использование лития для лечения униполярной большой депрессии также обсуждается отдельно. (См.  «Униполярная депрессия у взрослых: лечение литием».)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА —

Биполярное расстройство — это расстройство настроения, характеризующееся эпизодами мании (таблица 1), гипомании (таблица 2) и большой депрессии (таблица 3) [11]. К подтипам биполярного расстройства относятся биполярное расстройство I и II биполярное расстройство. Пациенты с биполярным расстройством I испытывают маниакальные эпизоды и почти всегда испытывают тяжёлые депрессивные и гипоманиакальные эпизоды. Биполярное расстройство II типа характеризуется как минимум одним гипоманиакальным эпизодом, по крайней мере одним серьёзным депрессивным эпизодом и отсутствием маниакальных эпизодов. Дополнительная информация о клинических особенностях и диагностике биполярного расстройства обсуждается отдельно. (См.  разделы «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности» и  «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика», разделы «Диагностика».)

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ —

Механизм действия лития при лечении мании неизвестен [12]. Однако обзоры показывают, что общий эффект лития таков, что он стимулирует ингибиторную нейротрансмиссию и подавляет возбуждающую передачу [13,14]. В качестве примера, многочисленные исследования показывают, что некоторые нейроны у пациентов с биполярным расстройством могут быть гипервозбудимыми (более легко стимулируемыми), а литий может снижать эту гипервозбудимость у пациентов, реагирующих на препарат [15].

Одна из гипотез о специфических терапевтических эффектах лития заключается в том, что он ингибирует активность гликогенсинтазакиназы 3 бета, которая участвует в транскрипции генов и регулирует внутриклеточный сигнальный пептид Wnt [13,14]. Терапевтические эффекты лития также связаны с различными компонентами метаболизма глюкозы [16]. Другие гипотезы заключаются в том, что литий действует, истощая инозит в центральной нервной системе и тем самым снижает нейротрансмиссию, зависящую от этого второго мессенджера [13,14], или что литий подавляет гиперактивную внутриклеточную сигнализацию протеинкиназы C [13,14,17].

Литий, по-видимому, воздействует на несколько нейромедиаторных систем, включая норадренал, дофамин, серотонин и гамма-аминомасляную кислоту; и системы второго мессенджера, включая циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозин монофосфат [13,14,18]. Другие исследования также указывают на эксайтотоксичность, вызванную глутаматом, в патогенезе биполярного расстройства (особенно мании), и предполагают, что эффективность лития может быть связана с его модуляцией аномальной активности кальция на ионотропном рецепторе N-метил-D-аспартата [14,19]. Это дополнительно подтверждается антидепрессантами и противосуицидными эффектами кетамина при биполярной и униполярной депрессии — агента, который выступает в роли антагониста рецептора N-метил-D-аспартата. (См. разделы «Биполярная большая депрессия у взрослых: исследовательские и нестандартные подходы к лечению», раздел «Кетамин» и «Кетамин и эскетамин для лечения униполярной депрессии у взрослых: применение и побочные эффекты».)

Кроме того, литий также, по-видимому, увеличивает нейрогенез и нейропротекторные факторы, а у пациентов с биполярным расстройством может сохранять или увеличивать серое вещество коры, целостность белого вещества и лимбические структуры, такие как гиппокамп, таламус и миндалина [20-28]. Например:

●Мета-анализ 15 исследований магнитно-резонансной томографии сравнивал объём серого вещества у пациентов с биполярным расстройством, которые либо получали литий (n = 368), либо не были (n = 486) [29]. Объём серого вещества был выше у пациентов, получавших литий.

●Ретроспективное исследование показало, что объёмы гиппокампа были меньше у пациентов с биполярным расписанием, которые никогда не подвергались воздействию лития (n = 15), по сравнению со здоровыми контролями (n = 15)) и пациентов, подвергшихся воздействию более двух лет (n = 15); Объёмы гиппокампа были сопоставимы для контроля и пациентов, подвергшихся воздействию лития более двух лет [30].

Нейропротективные эффекты лития могут быть результатом прямых нейрохимических эффектов, а не косвенных, вторичных при лечении или профилактике эпизодов настроения [31].

Реакция на длительное лечение литием (например, снижение рецидивов) может включать генетические факторы [32]. Общегеномное ассоциативное исследование пациентов с биполярным расстройством (n >2500), которые проходили литий-монотерапию минимум шесть месяцев, показало, что четыре связанных однонуклеотидных полиморфизма на 21-й хромосоме связаны с хорошим ответом на литий [33].

РОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА —

Три основных фактора при выборе лекарства — это клиническая эффективность, переносимость и безопасность. Эти факторы связаны с такими проблемами, как прошлая реакция на лекарства, сопутствующие медицинские заболевания, сопутствующий прием лекарств и специфические симптомы. Ещё один фактор — стоимость.

Литий — один из многих препаратов, которые можно выбрать для лечения острой мании, гипомании, а также биполярной и униполярной депрессии у взрослых (а также у детей и подростков), а также может быть потенциальным выбором для поддерживающего лечения биполярного расстройства. Выбор фармакотерапии при биполярном расстройстве обсуждается отдельно. (См.  разделы «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Литий » и  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения» и  «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел «Литий».)

Литий обычно избегают у пациенток с выраженными заболеваниями почек и часто не применяют в первом триместре беременности. Кроме того, литий может значительно влиять на функцию щитовидной железы. (См.  «Почечная токсичность лития» и  «Тератогенность, осложнения беременности и послеродовые риски антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и нейромодуляции», разделы «Литий » и  «Литий и щитовидная железа».)

Снижение риска суицида — Длительное лечение литием обычно связано с снижением риска попыток суицида и смертей [34]. Это обсуждается отдельно. (См.  раздел «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения», раздел «Снижение риска суицида».)

Тяжело больных пациентов — для пациентов с тяжёлой манией часто полезно сочетание лития с антипсихотиком [3,35,36]. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Тяжёлые маниакальные эпизоды».)

ФАРМАКОКИНЕТИКА —

Поглощение, распределение и элиминация лития хорошо описаны [37-39]. Литий быстро всасывается через желудочно-кишечный тракт; Пища не влияет на всасывание лития [13,40]. Пиковые уровни в сыворотке достигаются через один-два часа при стандартных препаратах лития с мгновенным высвобождением и в течение четырёх-пяти часов при медленно высвобожденных препаратах. Всасывание лития с мгновенным высвобождением завершается в течение шести-восьми часов, а для препаратов с медленным высвобождением — примерно через 8–12 часов. Литий не связан с белком и распределяется по всей воде в организме. Уровень мозга самый высокий в течение двух часов после пика уровня сыворотки. Стабильное состояние достигается в течение четырёх-пяти дней после последней смены дозы.

Литий не метаболизируется и почти исключительно выводится через почки [13]. Таким образом, период полураспада лития определяется в первую очередь функцией почек. Период полувыведения у здоровых молодых пациентов составляет примерно 24 часа и увеличивается по мере снижения функции почек с возрастом.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ —

Литий противопоказан пациентам с:

●Значительное нарушение функции почек

●Истощение натрия

●Обезвоживание

●Значимые сердечно-сосудистые заболевания

Нарушение функции почек, истощение натрия и обезвоживание увеличивают риск токсичности лития . Кроме того, литий редко может вызывать дисфункцию синусовых узлов (например, синусовую брадикардию и синусную блокаду), диссоциацию атриовентрикулярного узла с атриовентрикулярной блокадой и соединительными ритмами, а также преждевременные удары желудочков.

Псориаз , который литий усугубляет, является относительным противопоказанием.

НАЗНАЧЕНИЕ ЛИТИЯ —

Перед назначением лития необходимо обсудить с пациентами несколько основных моментов, включая возможные побочные эффекты, необходимость приёма препарата по назначению, а не по необходимости, и ожидание того, что реакция и ремиссия могут наступить только через несколько дней или недель после достижения терапевтической дозы/уровня.

Дозировка лития и концентрации сыворотки — Начальная доза лития обычно составляет 300 мг два или три раза в день [41-44]. Общая суточная доза затем увеличивается на 300–600 мг каждые один-пять дней в зависимости от реакции, переносимости и индекса массы тела. Цель — достичь терапевтического уровня сыворотки, который обычно достигается при дозе от 900 мг до 1800 мг в день. Увеличение дозы обычно происходит чаще в начале лечения и реже по мере приближения к целевой дозе.

Период полураспада лития составляет примерно 24 часа. Таким образом, концентрации лития в сыворотке после изменения дозы достигают стабильного состояния требуется как минимум четыре-пять дней.

Литий можно принимать либо один раз в день, либо в разделённой дозе. Врачи должны начинать с режима приема дозировки два или три раза в день, чтобы минимизировать побочные эффекты (особенно тошноту) на ранних этапах лечения, а после нескольких недель или месяцев лечения фиксировать график до одного раза в день. Некоторым пациентам может быть придётся продолжать принимать литий в двух или четырёх дозах, чтобы минимизировать пик Уровень побочных эффектов. Однако придержка обычно снижается по мере увеличения частоты дозировки [45].

Целевой уровень сыворотки для управления острой фазой и поддержания составляет от 0,8 до 1,2 мЭкв/л (0,8–1,2 ммоль/л), и обычно не должен превышать 1,2 мЭкв/л (1,2 ммоль/л) [44]. Пациенты, которые не могут переносить уровень 0,8 мэкв/л (0,8 ммоль/л), могут реагировать на уровень 0,6 мэкв/л (0,6 ммоль/л) [46].

После достижения предполагаемой терапевтической дозы (обычно от 900 мг до 1800 мг в день) следует проверить концентрацию лития в сыворотке. Затем уровень должен измеряться через пять-семь дней после каждого увеличения дозы. Кроме того, если дозировка не меняется и уровень не проверяется в течение двух и более недель, перед увеличением дозы следует проверить уровень. Доступен офисный прибор для тестирования уровня лития палочками пальцами [47].

Уровень лития следует измерять примерно через 12 часов после последней дозы (12-часовой уровень в сыворотке) и обычно собирать утром, перед первой дозой дня. Изменения уровня сыворотки за единицу времени не бывают резкими через 12 часов после последней дозы. Таким образом, уровень, полученный через 11–13 часов после последней дозы, или даже через 10–14 часов, даёт значимую информацию. В отличие от этого, уровень сыворотки, измеряемый через несколько часов после приема лития, подвержен заметным колебаниям, если уровень измеряется на час рано или поздно, что приводит к ненадёжной информации.

Уровень лития в сыворотке тесно связан с функцией почек, солевым балансом и водным балансом. Клиницисты могут ожидать изменения концентраций лития следующим образом:

●Обезвоживание (может возникать при вирусных инфекциях желудочно-кишечного тракта или высокой температуре) приводит к повышению уровня лития .

●Увеличение потребления натрия приводит к увеличению выведения натрия и лития и снижению уровня лития.

●Снижение потребления натрия вызывает реабсорбцию натрия и лития в проксимальной канальце, а также повышение уровня лития в сыворотке.

При приёме лития один раз в день концентрация сыворотки примерно на 25 процентов выше по сравнению с тем, что наблюдается при приёме лития два-три раза в день; это связано с изменениями в почечной экскреции [48]. Таким образом, при переходе пациента на разделённую дозу, уровень лития в день составляет 1,0 мэкв/л (1,0 ммоль/л), ожидается снижение до 0,8 мэкв/л (0,8 ммоль/л). Практически все исследования, изучающие оптимальные уровни лития, использовали схемы разделённой дозы.

Пациенты пожилого возраста — Использование лития у пожилых пациентов обсуждается отдельно. (См.  раздел «Гериатрическое биполярное расстройство: лечение мании и большой депрессии», раздел «Препараты первой линии».)

Препараты лития — Доступно несколько препаратов лития , дозировка варьируется от 100 до 1000 мг. Между различными препаратами лития нет различий в эффективности лечения и концентрации сыворотки.

Наиболее часто назначаемый препарат в США содержит 300 мг карбоната лития , который обеспечивает 8 мэк (8 ммоль) лития. Карбонат лития доступен в виде таблеток или капсул. Кроме того, литий доступен в некоторых странах (кроме США) в виде жидкости в виде цитратного лития для пациентов, испытывающих трудности с глотанием таблеток. Доза 5 мл содержит 8 мэк лития и по силе эквивалентна 300 мг карбоната лития.

Доступно несколько таблеток с медленным высвобождением лития . Литий с медленным высвобождением может вызывать меньшую тошноту, чем обычные формы с мгновенным высвобождением, по крайней мере в начале лечения, но также немного увеличивает частоту диареи из-за большего дистального всасывания желудочно-кишечного тракта. Таблетки с медленным высвобождением следует глотать целиком, а не измельчать или жевать.

Дополнительная информация о препаратах лития обсуждается отдельно.

Токсичность лития — Чрезмерный уровень лития может привести к токсичности с тяжёлыми побочными эффектами и дисфункциями мультисистемы, которые могут привести к смерти, если не быть признанными. Токсичность лития — это клинический диагноз, подтверждаемый уровнем лития в сыворотке [41]. Относительно слабая токсичность обычно не возникает, пока литий в сыворотке не достигнет уровня 1,5 мэкв/л (1,5 ммоль/л). Уровни ≥2,5 мэкв/л (2,5 ммоль/л) представляют собой медицинскую экстренную ситуацию, даже у пациентов, которые выглядят относительно бессимптомными. Симптомы и лечение токсичности обсуждаются отдельно. (См.  «Литиевое отравление».)

Литий имеет узкий терапевтический индекс, что означает, что доза, при которой он клинически эффективен, лишь немного ниже дозы, при которой он становится токсичным [49]. Многие пациенты испытывают эпизоды литиевой токсичности. В качестве примера, ретроспективное исследование пациентов (n = 1340), назначенное литием, показало, что по крайней мере один эпизод уровня лития ≥1,5 ммоль/л произошёл у 7 процентов [50]. Хотя острое повреждение почек (креатинин ≥26,5 микромоль/л/48 часов) наблюдалось в 34 процентах эпизодов, функция почек возвращалась к исходному состоянию в каждом случае. Погибших не было.

Вероятность интоксикации литием увеличивается при нарушении его выведения. Чаще всего это происходит с:

●Основное нарушение функции почек

●Эффективное истощение объёма

●Пациенты пожилого возраста (низкая частота фильтрации клубочков)

Взаимодействия лекарственного препарата — ещё один фактор риска токсичности лития . Ретроспективное исследование выявило пациентов, принимающих литий, которые либо пользовались услугами неотложной помощи (например, отделение неотложной помощи) по причине токсичности лития (n = 50), либо не использовали (n = 250) [51]. Пациенты, страдавшие от литиевой токсичности, гораздо чаще начали принимать препараты, способные взаимодействовать с литием, по сравнению с пациентами без токсичности литием (коэффициент вероятности 30).

Лекарственные взаимодействия с литием — препараты, изменяющие функцию почек, солевый баланс или водный баланс, могут влиять на выделение лития и концентрацию литиева в сыворотке. Уровень лития должен тщательно контролироваться у пациентов, принимающих эти препараты. Эти лекарственные взаимодействия следующими [41]:

●Повышает уровень лития

•Тиазидные диуретики

•Нестероидный противовоспалительный препаратМаторные препараты, кроме аспирина

•Ингибиторы ангиотензин-превращающих ферменты

•Антибиотики тетрациклины и метронидазол

●Снижает уровень лития

•Калий-сберегающие диуретики

•Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2)

• Теофиллин

●Может повышать или снижать уровень лития

•Петлевидные диуретики

•Блокаторы кальциевых каналов

Эти препараты не противопоказаны пациентам, принимающим литий. Вместо этого пациентам, получающим препараты, которые могут взаимодействовать с литиевым веществом, следует более тщательно контролировать уровень сыворотки. Специфические взаимодействия любого конкретного препарата с другими препаратами могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

Лабораторные анализы и мониторинг — Перед назначением лития и во время текущего лечения необходимо пройти лабораторные анализы, так как литий может негативно влиять на несколько органов. Управление аномальными результатами тестов и побочных эффектов, вызванных литием, описано в других разделах темы, как и управление положительным тестом на беременность. (См. «Почка » ниже, «Щитовидная железа » ниже, «Паращитовидная железа» ниже, «Сердце» ниже и «Беременность ».)

Перед началом приёма лития следует пройти следующие тесты [52-56]:

●Анализы мочи, азота мочевины в крови, креатинина, функции щитовидной железы и кальция.

●Тест на беременность для женщин с потенциалом к деторождению.

●Электрокардиограмма для пациентов с факторами риска ишемической болезни сердца, включая сахарный диабет, гипертонию, дислипидемию и курение. (См.  «Обзор установленных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний».)

Уровень лития следует проверять через пять-семь дней после изменения дозы. Кроме того, необходимо проверить уровень лития, если рассматривается увеличение дозы и уровень не измерялся как минимум две недели. Пациенты на стабильных дозах должны проверять уровень каждые 6–12 месяцев.

Помимо проверки уровня лития во время продолжающегося лечения, функции почек, щитовидной железы и паращитовидной железы следует контролировать следующим образом [13,49,52-56]:

●Анализ мочи, азот мочевины и креатинин каждые два-три месяца в первые шесть месяцев терапии, а затем каждые 6–12 месяцев после этого. (См.  «Почечная токсичность лития».)

●Тест на функцию щитовидной железы один или два раза в первые шесть месяцев, а затем каждые 6–12 месяцев или чаще у пациентов с повышенным риском. (См.  «Литий и щитовидная железа».)

●Кальций в сыворотке контролируется ежегодно.

УПРАВЛЕНИЕ ПОБОЧНЫМИ ЭФФЕКТАМИ ЛИТИЯ —

Литий может вызывать множество острых и долгосрочных побочных эффектов, которые не обязательно связаны с токсичностью [57]. Некоторые побочные эффекты, такие как набор веса и когнитивные нарушения, чаще связаны с несоблюдением нормы, чем другие побочные эффекты, такие как тошнота, полиурия/полидипсия и тремор [49]. Тяжёлое или внезапное ухудшение побочных эффектов может быть признаком токсичности лития. (См. выше «Токсичность литием » и  «Литиевое отравление».)

Общие стратегии — Общие стратегии управления побочными эффектами лития включают [49]:

●Внимательное ожидание — толерантность к некоторым побочным эффектам (например, тошноте и тремору) может со временем появиться, но при других побочных эффектах (например, наборе веса) это маловероятно.

●Изменение времени введения администрации.

●Снижение дозы; Однако снижение дозы рискует подорвать эффективность.

●Переход на другую формулу лития (мгновенное или медленное высвобождение).

●Разделяем суточную дозу, чтобы чаще принимать меньшие дозы, чтобы снизить пиковые уровни сыворотки.

●Лечение побочных эффектов с помощью второго препарата (например, диуретика при полиурии/полидипсии).

●Прекращение приёма лития и переход на другой препарат, если побочные эффекты недопустимы и не поддаются контролю.

Стратегии управления конкретными побочными эффектами обсуждаются в разделах ниже.

Почка — Функция почек негативно страдает от лития и поэтому контролируется лабораторными анализами [55]. (См. раздел «Лабораторные исследования и мониторинг » выше.)

Неблагоприятные эффекты почек часто являются функциональными и обратимыми, но со временем могут перейти к структурным, постоянным изменениям [49,58-60]. В качестве примера исследование изучало влияние длительного лечения литием (средняя продолжительность 18 лет) на скорость фильтрации клубочков у 312 пациентов с биполярным расстройством (средний возраст = 56 лет) [61]. Длительное воздействие лития снизило оценочную скорость фильтрации клубочков примерно на 30 процентов больше, чем только при старении. Дополнительными факторами риска снижения предполагаемой скорости фильтрации клубочков были более высокие концентрации лития в сыворотке, более длительное воздействие, более низкая начальная оценочная скорость фильтрации клубочков, общая медицинская сопутствующая болезнь и пожилой возраст. Ни у одного из пациентов не развилась терминальная стадия заболевания почек.

Аномальные тесты на функцию почек проводятся в сотрудничестве с нефрологом для определения необходимости дальнейших обследований и снижения дозы литий, или переход на альтернативное лекарство для лечения биполярного расстройства. Дополнительная информация о токсичности лития и почек рассматривается отдельно. (См. «Почечная токсичность лития».)

Полиурия и полидипсия — Полиурия часто определяется как мочеиспускающая более трёх литров за 24 часа [49]. Полиурия и полидипсия наблюдались у до 70 процентов пациентов, получавших литий ; Возможные факторы риска включают более длительную продолжительность лечения, повышенную концентрацию лития в сыворотке, эпизоды токсичности лития и использование других психотропных препаратов. Полиурия и полидипсия могут быть симптомами резистентности к аргинин-вазопрессину (ранее называемой нефрогенным диабетом инсипидус). (См.  раздел «Почечная токсичность лития», раздел «Резистентность к аргинину вазопрессину (нефрогенный диабет инсипидус)».)

Клиницисты должны попытаться предотвратить полиурию на этапе лечения литием , следующим образом [49]:

●Введение лития один раз в день

●Поддержание концентрации литиевой сыворотки максимально низкой

●Предотвращение эпизодов токсичности литием

Для пациентов с развитием полиурии диуретики (например, калий-сберегающий диуретический амилорид) могут снижать уровень полиурии, но следует соблюдать осторожность, поскольку многие диуретики изменяют концентрацию лития в сыворотке; Дозы лития, возможно, потребуется скорректировать и проверять уровень лития чаще [49]. Использование диуретиков, снижающих уровень калия, требует измерения его уровня и, возможно, введения калиев добавок.

Специфические взаимодействия лития с другими препаратами можно определить с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

Щитовидная железа — функция щитовидной железы негативно страдает от лития и поэтому контролируется лабораторными анализами (см. выше раздел «Лабораторные анализы и мониторинг »); Литий может вызывать зоб, гипотиреоз, хронический аутоиммунный тиреоидит и, возможно, гипертиреоз. Побочные эффекты лития на функцию щитовидной железы и их лечение рассматриваются отдельно. (См.  «Литий и щитовидная железа».)

Ни гипотиреоз до лечения (предположительно адекватно лечащийся Т4), ни литий-индуцированный гипотиреоз не являются противопоказаниями к терапии литием [49,62]. Разумные рекомендации — следить за тиреотропином в сыворотке, а если он значительно выше верхнего уровня нормы, начинать принимать Т4, продолжая приём лития. Также может быть рекомендована консультация с эндокринологом. (См.  «Клинические проявления гипотиреоза» и  «Лечение первичного гипотиреоза у взрослых».)

Паращитовидная железа — литий может вызывать гиперкальциемию, повышенный уровень паратиреоидного гормона в сыворотке и гиперпаратиреоз [49,55]. Пациенты с гиперкальциемией, вызванной литием, и гиперпаратиреозом, как правило, бессимптомны [63].

Повышенный уровень кальция должен вызвать концентрацию паратиреоидного гормона в сыворотке. Если уровень гормонов аномальный, проводится эндокринологическая консультация. Гиперкальциемия, гиперпаратиреоз, вторичный к литию, и измерение кальция в сыворотке обсуждаются отдельно. (См.  разделы «Первичный гиперпаратиреоз: патогенез и этиология», разделы «Литиевая терапия » и  «Первичный гиперпаратиреоз: диагностика, дифференциальная диагностика и оценка», разделы «Сывороточный кальций » и  «Первичный гиперпаратиреоз: лечение».)

Тремор —  Литий-дрожь часто встречается; Объединённые результаты нескольких исследований показывают, что распространённость составляет примерно 25 процентов [64]. Патогенез может включать накопление железа, вызванное литием, в субстанции черной [65]. Тремор, вторичный по отношению к литию, классифицируется как экшн-тремор и подклассифицируется как преувеличенный физиологический тремор. Литиевый тремор также подклассифицируется как осаночный тремор, возникающий при добровольном поддержании определённой позы, например, при вытянутой руке или стоя. (См. «Обзор тремора».)

Начало литиевого тремора обычно происходит при начале или титрировании препарата, но тремор может проявиться в любой момент во время лечения [49,64]. Литиевый тремор обычно симметричен, ограничен руками или верхними конечностями и не прогрессирует. Частота непроизвольных ритмических колебаний рук составляет примерно 10 герц. Факторы, повышающие риск тремора, включают более высокие дозы лития и концентрацию сыворотки, тревожность, кофеин, медикаменты (например, антиаритмики, бета-адренергичные препараты, карбамазепин и вальпроат), эмоциональный и физический стресс, усталость и пожилой возраст.

Дифференциальный диагноз литиевого тремора включает метаболические нарушения, доброкачественный эссенциальный тремор, болезнь Паркинсона и токсичность лития [64]. Тремор, вызванный токсичностью литием, более грубый и тяжелый, чем обычно наблюдается у пациентов, получающих литий; Кроме того, литиевая токсичность может поражать части тела, отличные от верхней конечности, и, скорее всего, возникает с другими симптомами токсичности. (См. «Токсичность литием» выше и  «Литиевое отравление», раздел «Признаки и симптомы».)

Клиницисты, оценивающие  литий-тремор, должны пройти анамнез, физический осмотр и лабораторные анализы (включая концентрацию лития в сыворотке), чтобы исключить другие причины тремора [64]. Дополнительная информация об оценке литиевого тремора обсуждается отдельно. (См. раздел «Обзор тремора», раздел «Оценка».)

Внимательное ожидание — разумный подход к литиевому тремору, потому что часто так и происходит относительно мягкая и проходит со временем [49,64]. Управление проблемным и/или устойчивым литиевым тремором начинается с изменения раздражающих факторов (например, снижения потребления кофеина). Кроме того, может помочь заменить препарат лития с длительного на краткодействующий, или на другую соль (например, с карбоната на цитрат), либо разделить суточную дозу, чтобы чаще принимать меньшие дозы.

При треморе лития , который сохраняется и вызывает умеренные и тяжёлые функциональные проблемы, мы рекомендуем дополнительную фармакотерапию (например, бета-блокаторы, такие как пропранолол) [49,64]. В качестве альтернативы можно снизить общую суточную дозу лития, если это возможно. Выбор и применение дополнительной фармакотерапии для лечения литиевого тремора обсуждаются отдельно в контексте эссенциального тремора. (См.  «Эссенциальный тремор: лечение и прогноз».)

Тошнота — Тошнота, вторичная после лития , наблюдается у 10–20 процентов пациентов [49]. Стратегии управления включают следующие, перечисленные от самых предпочтительных до наименее желательных:

●Принимать литий с едой или после еды.

●Использование формулы лития с устойчивым выбросом ( для снижения пиковых концентраций сыворотки, поскольку тошнота может быть связана с более высоким пиковым уровнем).

●Разделяйте суточную дозу, чтобы принимать меньше чаще (чтобы снизить пиковые концентрации в сыворотке).

●Лечение вторым препаратом. (См.  раздел «Подход к взрослому с тошнотой и рвотой», раздел «Антирвота и прокинетики».)

●Снижение общей суточной дозы.

Тошнота часто со временем проходит, что позволяет пациентам возобновить более высокие дозы и один раз в день [49].

Рвота вторично после лития встречается редко и может указывать на токсичность лития, особенно в контексте других побочных эффектов, таких как грубый тремор и атаксия [49]. (См. выше «Токсичность лития ».)

Жидкий стул/диарея — жидкий стул/диарея, вызванный литием, наблюдается до 10 процентов пациентов [49]. Более высокие концентрации лития в сыворотке (например, более 0,8 мЭкв/л [0,8 ммоль/л]) могут коррелировать с жидким стулом/диареей; Таким образом, стратегии управления включают:

●Использование формулы лития с мгновенным высвобождением (чтобы избежать дистального всасывания препарата).

●Лечение вторым препаратом. (См.  раздел «Подход к взрослым с хронической диареей в условиях с ресурсами», раздел «Симптоматическая терапия».)

●Снижение суточной дозы.

Набор веса — Литий может вызывать набор веса через различные механизмы, такие как тяга к углеводам, повышенная жажда и потребление жидкости, задержка воды, связанная с задержкой соли, а также снижение метаболизма из-за гипотиреоза. Мета-анализ пяти рандомизированных исследований сравнивал литий с плацебо у пациентов с биполярным расстройством; четыре исследования длились до 12 или 18 месяцев (n = 899 пациентов), а одно — 3 месяца (n = 325) [55]. Клинически значимый набор веса, определяемый как увеличение >7 процента по сравнению с исходным уровнем, наблюдался почти у вдвое большего числа пациентов, получавших лечение литием, чем плацебо (относительный риск 1,9, 95% ДИ 1,3-2,8). Кроме того, набор веса вызывает относительно стресс по сравнению с другими побочными эффектами [49].

Профилактика и управление набором веса во время обработки литием основаны на неспецифических мерах [49]:

●Обсуждение вероятности набора веса в начале лечения.

●Поощрение пациентов пить напитки с низким содержанием калорий при жажде.

●Диетические стратегии, упражнения и медикаментозная терапия. (См.  раздел «Ожирение у взрослых: обзор лечения», раздел «Лекарственная терапия».)

●Лечение набора веса, вызванного полиурией/полидипсией, с помощью диуретика, а также лечение прибавки в вес, вызванного гипотиреозом, с помощью добавок щитовидной железы. (См.  разделы «Почечная токсичность лития», разделы «Лечение » и  «Лечение первичного гипотиреоза у взрослых».)

Когнитивные нарушения — Когнитивные нарушения, вызванные литием, по-видимому, являются одним из самых тревожных побочных эффектов препарата и часто приводят к несоблюдению препарата [13,49]. Когнитивные нарушения, вторичные по отношению к литию , необходимо отличать от когнитивных нарушений, связанных с биполярным расстройством как таковым, включая пациентов с эвтимией или депрессией [49,66]. Сопутствующие препараты (например, антипсихотики, антидепрессанты и бензодиазепины) также могут способствовать когнитивному затуплению, которое возникает у пациентов, принимающих литий. Кроме того, кажется, что нейрокогнитивные эффекты ухудшаются при высоких дозах и со временем накапливаются. Когнитивные нарушения, вызванные самим биполярным расстройством, обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности», раздел «Когниция».)

Несколько когнитивных доменов негативно страдают от лития. В качестве примера, мета-анализ шести исследований включал пациентов с ремитированными расстройствами настроения (n = 326, преимущественно биполярное расстройство) и показал, что использование лития связано с небольшим или умеренным ухудшением непосредственного вербального обучения, памяти, творчества и психомоторной способности [67]. Однако литий может сохранять другие области нейрокогниции [66].

Стратегии управления включают деление суточной дозы на более частый прием меньших доз; Кроме того, снижение дозы лития может помочь, поскольку когнитивное притупление может быть связано с дозировкой [49]. Среди пациентов, получающих полифармация, особенно сложные психотропные схемы, включающие три и более препаратов, прекращение одного или нескольких препаратов может улучшить когнитивную дисфункцию, не усугубляя симптомы настроения. Добавление стимуляторов, таких как модафинил и армодафинил может помочь, но нет качественных доказательств в поддержку такого подхода.

Сексуальная дисфункция — Литий-индуцированная сексуальная дисфункция, по-видимому, распространена. В одном исследовании оценивали клинически стабильных пациентов с биполярным расстройством, которые лечились литием в среднем 10 лет (n = 100 пациентов; средний возраст 44 года); 85 процентов получали монотерапию литием, а средняя доза во всей пробе составляла 800 мг/день [68]. Сексуальная дисфункция в нескольких областях (например, возбуждение, сексуальное влечение и эрекция/вагинальная смазка) наблюдалась у 37 процентов и была связана с плохим присоединением. Факторами риска сексуальной дисфункции были пожилой возраст и наличие других побочных эффектов.

Стратегии управления, помимо общих стратегий управления побочными эффектами (см. «Общие стратегии» выше), рассматриваются в контексте лечения общей популяции пациентов с сексуальной дисфункцией. (См. «Лечение мужской сексуальной дисфункции» и «Обзор сексуальной дисфункции у женщин: управление».)

Кардиология — Литий редко может вызывать сердечные аритмии у пациентов без предшествующих сердечных заболеваний [41,57,69]. Кроме того, литий может вызывать следующие нарушения на электрокардиограмме, которые могут предвосхищать начало дисритмий [57]:

●Аномалии реполяризации Т-волны или сегмента ST.

●Результаты соответствуют дисфункции синусового узла. (См. раздел «Дисфункция синусового узла: эпидемиология, этиология и естественная история», раздел «Другое».)

●Немаскированный или модулированный паттерн Бругада. (См. раздел «Синдром Бругада: клиническая картина, диагностика и оценка», раздел «Провоцирующие факторы».)

Эти результаты электрокардиограммы должны потребовать консультацию кардиолога.

БЕРЕМЕННОСТЬ —

Хотя литий обычно считается тератогенным из-за повышенного риска пороков сердца (например, аномалия Эбштейна) [70-73], многие эксперты считают абсолютный риск низким [74-78]. Использование лития во время беременности и риски его воздействия во время беременности и грудного вскармливания обсуждаются отдельно.

● (См.  «Тератогенность, осложнения беременности и постнатальные риски антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и нейромодуляции», раздел «Литий » и  «Биполярное расстройство у женщин: предзачатие и пренатальная поддерживающая фармакотерапия», раздел «Рефрактерные пациенты » и  «Грудные младенцы: безопасность воздействия антипсихотиков, лития, стимуляторов и медикаментов при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ», раздел «Литий».)

● (См.  «Тератогенность, осложнения беременности и постнатальные риски антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и нейромодуляции», раздел «Литий » и  «Биполярное расстройство у женщин: предзачатие и пренатальная поддерживающая фармакотерапия», раздел «Рефрактерные пациенты » и  «Грудные младенцы: безопасность воздействия антипсихотиков, лития, стимуляторов и медикаментов при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ», раздел «Литий».)

● (См.  «Тератогенность, осложнения беременности и постнатальные риски антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и нейромодуляции», раздел «Литий » и  «Биполярное расстройство у женщин: предзачатие и пренатальная поддерживающая фармакотерапия», раздел «Рефрактерные пациенты » и  «Грудные младенцы: безопасность воздействия антипсихотиков, лития, стимуляторов и медикаментов при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ», раздел «Литий».)

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Основные темы (см. «Обучение пациентов: как справляться с высокими ценами на лекарства (основы)»)

●Темы «За пределами основ» (см. «Образование пациентов: биполярное расстройство (за пределами основ)» и «Образование пациентов: справляться с высокими ценами на рецептурные лекарства в США (за пределами основ)»)

Национальная медицинская библиотека США и Национальные институты здравоохранения создали образовательный документ под названием «Литий», в котором объясняется использование лития. Он доступен онлайн на сайте, а экземпляры можно распечатать бесплатно.

Национальный институт психического здоровья США располагает документом под названием «Лекарства для психического здоровья», который доступен на сайте или по бесплатному номеру 866-615-6464. Экземпляры могут быть распечатаны бесплатно.

Альянс поддержки по борьбе с депрессией и биполярным расстройством (доступен на сайте или по телефону 800-826-3632) — это национальная организация, миссия которой — обучать членов вопросам биполярного расстройства и способов с ним справляться. Другие функции включают повышение общественной осведомлённости о болезни и продвижение большего количества исследований и услуг. Организация управляется и поддерживается пациентами и членами их семей, а также имеет местные отделения.

Национальный альянс по психическим заболеваниям (доступен на сайте или по телефону 800-950-6264) — это аналогично структурированная организация, посвящённая обучению, поддержке и защите интересов пациентов с любыми психическими заболеваниями. Биполярное расстройство — один из их приоритетов.

РЕЗЮМЕ

●**Показания на ****наличие**** лития при биполярном расстройстве** – Литий — один из многих препаратов, которые можно выбрать для лечения острой мании, гипомании и биполярной депрессии, а также потенциальный вариант для поддерживающего лечения биполярного расстройства. Кроме того, литий может снижать риск суицида. (См. «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии» и «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения» и «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».)

●**Фармакокинетика** – литий быстро всасывается через желудочно-кишечный тракт. Пиковые уровни в сыворотке достигаются через один-два часа при препаратах лития с мгновенным высвобождением и в течение четырёх-пяти часов при препаратах с медленным высвобождением. Литий распределяется по всей воде в организме. Стабильное состояние достигается в течение четырёх-пяти дней после последней смены дозы. Литий выводится почти исключительно через почки. Период полувыведения составляет примерно 24 часа у здоровых молодых пациентов и увеличивается по мере снижения функции почек с возрастом. (См. выше раздел «Фармакокинетика ».)

●**Противопоказания** – Литий противопоказан пациентам с существенным нарушением функции почек, истощением натрия, обезвоживанием и выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями. (См. раздел «Противопоказания » выше.)

●**Доза** – Начальная доза лития обычно составляет 300 мг два-три раза в день. Дозу следует увеличивать на 300–600 мг каждые один-пять дней в зависимости от реакции, переносимости и индекса массы тела. Цель — достичь терапевтического уровня сыворотки, который обычно достигается при дозе от 900 мг до 1800 мг в день. Увеличение дозы обычно происходит чаще в начале лечения и реже, когда клиницисты приближаются к целевой дозе. (См. выше «Доза лития и концентрации сыворотки ».)

●**Целевые уровни в сыворотке** – Целевой уровень в сыворотке для управления острой фазой и поддержания обычно составляет от 0,8 до 1,2 мэкв/л (0,8–1,2 ммоль/л). Пациенты, которые не могут переносить уровень 0,8 мэк/л (0,8 ммоль/л), могут реагировать на уровень 0,6 мэкв/л (0,6 ммоль/л). (См. выше «Доза лития и концентрации сыворотки ».)

●**Мониторинг уровня в сыворотке** – Обычно уровни следует измерять через пять-семь дней после каждого увеличения дозы. Кроме того, необходимо проверить уровень лития , если рассматривается увеличение дозы и уровень не измерялся в течение последних двух недель. Пациенты на стабильных дозах должны проверять уровень каждые 6–12 месяцев. Уровень лития следует измерять через 12 часов после последней дозы (12-часовой уровень в сыворотке) и обычно собирать утром, перед первой дозой дня. (См. выше «Дозы лития и концентрации сыворотки » и «Лабораторные анализы и мониторинг » выше.)

●**Токсичность лития**** ** – Чрезмерный уровень лития может привести к токсичности с тяжёлыми побочными эффектами и дисфункцией мультисистемы, что может привести к смерти, если не быть признанным. Токсичность лития — это клинический диагноз, подтверждаемый уровнем лития в сыворотке. Относительно слабая токсичность обычно не возникает, пока литий в сыворотке не достигнет уровня 1,5 мэкв/л (1,5 ммоль/л). Уровни ≥2,5 мэкв/л (2,5 ммоль/л) представляют собой медицинскую экстренную ситуацию, даже у пациентов, которые выглядят относительно бессимптомными. (См. выше «Токсичность литием » и  «Литиевое отравление».)

●**Взаимодействие лекарственных** средств — несколько препаратов могут изменять концентрацию лития . Например, уровень лития повышается тиазидными диуретиками и нестероидными противовоспалительными препаратами, кроме аспирина. Уровень лития снижается с помощью диуретиков, сохраняющих калий, и теофиллина. (См. выше «Взаимодействия лекарств с литием ».)

●**Лабораторные анализы до и во время **** терапии** **литием** – перед началом приема лития клиницисты должны пройти анализ мочи, анализ мочевины в крови, анализ мочевины и креатинина, функции щитовидной железы, кальций и тест на беременность для женщин с потенциалом для деторождения; Для пациентов старше 40 лет также проводится электрокардиограмма. Анализ крови, мочевины, азота и креатинин следует проверять каждые два-три месяца в первые шесть месяцев терапии, а затем каждые 6–12 месяцев после этого. Функцию щитовидной железы следует проверять один или два раза в первые шесть месяцев, а затем каждые 6–12 месяцев. (См. раздел «Лабораторные исследования и мониторинг» выше.)

●**Побочные эффекты** – литий может вызывать несколько побочных эффектов, включая почки и щитовидную железу. Кроме того, описаны нарушения сердечного ритма; Они почти всегда возникают у пациентов с уже существующими сердечными заболеваниями. Тяжёлое или внезапное ухудшение побочных эффектов может быть признаком токсичности лития. (См. выше разделы «Управление побочных эффектов лития» и «Токсичность литием» выше и  «Литиевое отравление».)

# ССЫЛКИ

* КЕЙД ДЖФ. Литиевая соль в лечении психотического возбуждения. Медицинский J Aust 1949; 2:349.
* Malhi GS, Gessler D, Outhred T. Использование лития для лечения биполярного расстройства: рекомендации клинических рекомендаций. J Disord Affect 2017; 217:266.
* Киши Т, Икута Т, Мацуда И др. Фармакологическое лечение биполярной мании: систематический обзор и сетевой метаанализ двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований. Mol Psychiatry 2022; 27:1136.
* Ракофски JJ, Lucido MJ, Dunlop BW. Литий в лечении острой биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ. J Disord Affect 2022; 308:268.
* Nestsiarovich A, Gaudiot CES, Baldessarini RJ и др. Предотвращение новых эпизодов биполярного расстройства у взрослых: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Eur Neuropsychopharmacol 2022; 54:75.
* Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes JR. Литий в профилактике суицида при расстройствах настроения: обновлённый систематический обзор и мета-анализ. BMJ 2013; 346:f3646.
* Song J, Sjölander A, Joas E. и др. Суицидальное поведение во время лечения литием и вальпроатом: индивидуальное 8-летнее проспективное исследование 50 000 пациентов с биполярным расстройством. Am J Psychiatry 2017; 174:795.
* Jakobsson E, Argüello-Miranda O, Chiu SW и др. К единому пониманию действия лития в базовой биологии и его значения для прикладной биологии. J Membr Biol 2017; 250:587.
* Малхи ГС, Таниус М, Дас П, Берк М. Наука и практика литиевой терапии. Австралийская Новая Зеландия, Психиатрия, 2012; 46:192.
* Яникак П.Г., Катлер Б. Литий. В: Самые лёгкие металлы: наука и технологии от лития до кальция, Hanusa T (ред.), John Wiley & Sons, Западный Суссекс, 2015.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание, редакция текста (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Очоа ВЯЗ. Литий как нейропротекторное средство при биполярном расстройстве: обзор. Клеточный моль-нейробиол 2022; 42:85.
* Камали М, Кришнамурти В.Б., Баведжа Р. и др. Литий. В: Издательский учебник по психофармакологии Американской психиатрической ассоциации, пятое издание, Шацберг А.Ф., Немерофф К.Б. (ред.), Издательство Американской психиатрической ассоциации, Арлингтон, Вирджиния, 2017. стр. 889.
* Malhi GS, Outhred T. Терапевтические механизмы лития при биполярном расстройстве: последние достижения и современные знания. CNS Drugs 2016; 30:931.
* Stern S, Santos R, Marchetto MC и др. Нейроны, полученные у пациентов с биполярным расстройством, делятся на внутренне разные субпопуляции нейронов, предсказывая реакцию пациентов на литий. Mol Psychiatry 2018; 23:1453.
* Giménez-Palomo A, Gomes-da-Costa S, Dodd S и др. Влияет ли метаболический синдром или его составные факторы на ход биполярного расстройства? Систематический обзор. Neurosci Biobehav Rev 2022; 132:142.
* Сарате CA, Манджи Гонконг. Ингибиторы протеинкиназы C: обоснование использования и потенциал в лечении биполярного расстройства. CNS Drugs 2009; 23:569.
* Кузени ДА, Баттс К, Янг АХ. Роль дофамина при биполярном расстройстве. Биполярный дисорд, 2009; 11:787.
* Хентер И.Д., де Соуза Р.Т., Сарате К.А. Младший. Глутаматергические модуляторы при депрессии. Психиатрия Харва Рев 2018; 26:307.
* Чжуан ДМ, Мандзи Гонконг. В поисках Святого Грааля для лечения нейродегенеративных расстройств: был ли упущен простой катион? Биологическая психиатрия 2007; 62:4.
* Чиу К.Т., Чуанг Д.М. Молекулярное действие и терапевтический потенциал лития в доклинических и клинических исследованиях нарушений ЦНС. Pharmacol Ther 2010; 128:281.
* Malhi GS, Tanious M, Das P и др. Возможные механизмы действия лития при биполярном расстройстве. Текущее понимание. CNS Drugs 2013; 27:135.
* Lyoo IK, Dager SR, Kim JE и др. Увеличение объёма серого вещества, вызванное литием, как нейронный коррелят ответа на лечение при биполярном расстройстве: исследование продольной визуализации мозга. Нейропсихофармакология 2010; 35:1743.
* Гилденгерс А.Г., Баттерс М.А., Айзенштейн Х.Дж. и др. Длительное воздействие лития связано с лучшей целостностью белого вещества у пожилых людей с биполярным расстройством. Биполярный дисорд 2015; 17:248.
* Germaná C, Kempton MJ, Sarnicola A и др. Влияние лития и противосудорожных препаратов на структуру мозга при биполярном расстройстве. Acta Psychiatr Scand 2010; 122:481.
* Hajek T, Cullis J, Novak T и др. Объёмы гиппокампа при биполярных расстройствах: противоположные эффекты бремени болезни и лечения литием. Биполярный дисорд 2012; 14:261.
* Лопес-Харамильо C, Варгас C, Диас-Зулуага AM и др. Увеличение объёма гиппокампа, таламуса и миндалины у долгосрочных пациентов с биполярным расстройством I, лечённым литием, по сравнению с пациентами без медикаментов и здоровыми пациентами. Биполярный дисорд 2017; 19:41.
* Powell TR, Dima D, Frangou S, Breen G. Длина теломер и биполярное расстройство. Нейропсихофармакология 2018; 43:445.
* Sun YR, Herrmann N, Scott CJM и др. Глобальный объём серого вещества у взрослых пациентов с биполярным расстройством с лечением литием и без него: мета-анализ. J Disord Affect 2018; 225:599.
* Симонетти А, Сани Г, Даккино С и др. Объёмы субполя гиппокампа у пациентов с кратко- и долгосрочным лечением литийем и биполярным расстройством I. Биполярный дисорд, 2016; 18:352.
* Хайек Т, Бауэр М, Симхандл С и др. Нейропротективное действие лития на объёмы гиппокампа при биполярном расстройстве независимо от долгосрочного ответа на лечение. Psychol Med 2014; 44:507.
* Международный консорциум по генетике лития (ConLi+Gen), Amare AT, Schubert KO и др. Связь полигенных показателей для шизофрении и генов HLA антигена и воспаления с ответом на литий при биполярном аффективном расстройстве: исследование ассоциаций по всему геному. Психиатрия JAMA 2018; 75:65.
* Hou L, Heilbronner U, Degenhardt F. и др. Генетические варианты, связанные с ответом на лечение литием при биполярном расстройстве: исследование ассоциаций по всему геному. Lancet 2016; 387:1085.
* Nabi Z, Stansfeld J, Plöderl M, и др. Влияние лития на суицидальное и суицидальное поведение: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных исследований. Эпидемиологическая психиатрическая наука 2022; 31:e65.
* Американская психиатрическая ассоциация. Практическое руководство по лечению пациентов с биполярным расстройством (ревизия). Am J Psychiatry 2002; 159:1.
* Шерк Х., Пайонк Ф.Г., Лейхт С. Антипсихотические препараты второго поколения в лечении острой мании: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Главная психиатрия 2007; 64:442.
* Thummel, KE и др. Проектирование и оптимизация схем дозирования: фармакокинетические данные (приложение II). В: Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана, 11-е изд., Брантон, ЛЛ, Лазо, Дж.С., Паркер, КЛ (ред.), McGraw-Hill, Нью-Йорк, 2006.
* MedicinesComplete [Интернет-база данных]. Фармацевтическая пресса, Лоndon, 2010 http://www.medicinescomplete.com (дата обращения: 28 сентября 2010).
* Система DRUGDEX® [Интернет-база данных]. Гринвуд Виллидж, Колорадо, Thomson Reuters (Healthcare) Inc, 2002–2010. (Дата обращения: 28 сентября 2010).
* Алда, М. Фармакокинетика лития. В: Литий в нейропсихиатрии, Бауэр и др. (ред.), Informa UK Ltd, Великобритания, 2006. стр. 321.
* Labbate, LA, Fava и др. Препараты для лечения биполярных расстройств. В: Справочник по психиатрической лекарственной терапии, 6-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия, 2010. стр. 110.
* Грисволд, Канзас, Пессар LF. Лечение биполярного расстройства. Am Fam Physician 2000; 62:1343.
* Glick ID, Suppes T, DeBattista C и др. Психофармакологические стратегии лечения депрессии, биполярного расстройства и шизофрении. Энн, стажёр по медицине, 2001; 134:47.
* Лекарства от психических расстройств. Treat Guidel Med Lett 2006; 4:35.
* Остерберг Л., Блашке Т. Соблюдение медикаментов. N Engl J Med 2005; 353:487.
* Нолен WA, Вайслер RH. Связь влияния лития на поддерживающее лечение биполярного расстройства с уровнем литиевого плазмы: пост-хок анализа двойного слепого исследования, сравнивающего переход на литий или плацебо у пациентов, реагировавших на кветиапин (Trial 144). Биполярный дисорд 2013; 15:100.
* Система InstaRead Lithium. Med Lett Drugs Ther 2005; 47:82.
* Лауритсен Б.Дж., Меллеруп Э.Т., Плендж П. и др. Концентрация лития в сыворотке круглосуточно с разными схемами лечения и дневными изменениями клиренса лития в почках. Acta Psychiatr Scand, 1981; 64:314.
* Гитлин М. Побочные эффекты и токсичность лития: распространённость и стратегии управления. Int J Bipolar Disord 2016; 4:27.
* Ott M, Stegmayr B, Renberg ES, Werneke U. Литиевое отоксикение: частота, клинический ход и функция почек — популяционное ретроспективное когортное исследование. J Psychopharmacol 2016.
* Хит Л.Дж., Биллапс С.Дж., Гоган К.М. и др. Факторы риска использования услуг неотложной помощи для токсичности лития. Психиатрическая служба 2018; 69:671.
* Джефферсон, судья. Руководство для клинициста по мониторингу функции почек у пациентов, лечащихся литием. J Clin Psychiatry 2010; 71:1153.
* Ng F, Mammen OK, Wilting I и др. Консенсусные рекомендации Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) по мониторингу безопасности лечения биполярных расстройств. Биполярный дисорд, 2009; 11:559.
* Malhi GS. Литиевая терапия при биполярном расстройстве: баланс? Lancet 2015; 386:415.
* МакНайт Р.Ф., Адида М., Бадж К. и др. Профиль токсичности лития: систематический обзор и мета-анализ. Lancet 2012; 379:721.
* Malhi GS, Gershon S, Outhred T. Lithiumeter: версия 2.0. Биполярный дисорд, 2016; 18:631.
* Гранджин EM, Обри Дж.М. Литий: обновлённые человеческие знания с использованием подхода, основанного на доказательствах; часть III: клиническая безопасность. CNS Drugs 2009; 23:397.
* Дэвис Дж., Десмонд М., Берк М. Литий и нефротоксичность: обзор литературы по подходам к клиническому управлению и стратификации рисков. BMC Nephrol 2018; 19:305.
* Rej S, Herrmann N, Gruneir A. и др. Связь использования лития и более высокой концентрации лития в сыворотке с риском снижения функции почек у пожилых людей: популяционное когортное исследование. J Clin Psychiatry 2020; 81.
* Bosi A, Clase CM, Ceriani L и др. Абсолютные и относительные риски исходов для почек, связанные с использованием лития по сравнению с вальпроатом в Швеции. JAMA Netw Open 2023; 6:e2322056.
* Тондо Л., Абрамович М., Алда М., и др. Длительное лечение литием при биполярном расстройстве: влияние на скорость фильтрации клубочков и другие метаболические параметры. Int J Bipolar Disord 2017; 5:27.
* Лазарь JH. Литий и щитовидная железа. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23:723.
* Шапиро HI, Davis KA. Гиперкальциемия и «первичный» гиперпаратиреоз во время терапии литием. Am J Psychiatry 2015; 172:12.
* Бэк Дж.Х., Кинрис Г., Ниренберг А.А. Возвращение к литиевому тремору: патофизиология и лечение. Acta Psychiatr Scand 2014; 129:17.
* Лей П., Айтон С., Аппукуттан А.Т. и др. Подавление тау литием вызывает накопление железа в мозге и нейродегенерацию. Mol Psychiatry 2017; 22:396.
* Malhi GS, McAulay C, Gershon S и др. Литиевая батарея: оценка нейрокогнитивного профиля лития при биполярном расстройстве. Биполярный дисорд, 2016; 18:102.
* Винго АП, Винго ТС, Харви ПД, Бальдессарини РД. Влияние лития на когнитивные функции: мета-анализ. J Clin Psychiatry 2009; 70:1588.
* Гровер С., Гош А., Саркар С., и др. Сексуальная дисфункция у клинически стабильных пациентов с биполярным расстройством, получающих литий. J Clin Psychopharmacol 2014; 34:475.
* Депутат Фримена, Фриман, Южная Австралия. Литий: клинические аспекты во внутренней медицине. Am J Med 2006; 119:478.
* Джайн А.Е., Лейси Т. Психотропные препараты при беременности и лактации. J Psychiatr Pract, 2005; 11:177.
* Kloos AL, Dubin-Rhodin A, Sackett JC и др. Влияние расстройств настроения и их лечение на беременную женщину, плод и младенца. Curr Psychiatry Rep 2010; 12:96.
* Гэлбалли М, Снеллен М, Уокер С, Пермезел М. Управление антипсихотиками и стабилизаторами настроения во время беременности: рекомендации по дородовому уходу. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2010; 44:99.
* Кларк К.Т., Ньюмарк Р.Л., Виснер К.Л. и др. Литиевые фармакокинетики у перинатального пациента с биполярным расстройством. J Clin Pharmacol 2022; 62:1385.
* Комитет ACOG по практическим бюллетеням — акушерство. ACOG Practice Bulletin: Клинические рекомендации по управлению акушерами-гинекологами No 92, апрель 2008 года (заменяют практический бюллетень No 87, ноябрь 2007 года). Использование психиатрических препаратов во время беременности и лактации. Obstet Gynecol 2008; 111:1001. Подтверждено Obstet Gynecol 2018; 131:185. Подтверждено в 2020 году.
* Йонкерс К.А., Виснер К.Л., Стоу З и др. Лечение биполярного расстройства во время беременности и послеродового периода. Am J, психиатрия, 2004; 161:608.
* Коэн Л.С., Ванг Б., Нонасс Р., и др. Лечение расстройств настроения во время беременности и после родов. Психиатр Клин Норт Ам, 2010; 33:273.
* Альтшулер Л.Л., Коэн Л., Шуба М.П. и др. Фармакологическое лечение психиатрических заболеваний во время беременности: дилеммы и рекомендации. Am J Psychiatry 1996; 153:592.
* Джентиле С. Медикаментозное лечение расстройств настроения во время беременности. Curr Opin Psychiatry 2011; 24:34.Тема 15317 Версия 49.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects
Author:Philip G. Janicak, MD Section Editor:Paul Keck, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

The efficacy of lithium for treating mania was discovered in 1949, making it the first medication specifically developed to treat bipolar disorder [1]. Lithium remains a mainstay of treatment for bipolar disorder, especially for acute mania and maintenance treatment [2-5]. In addition, lithium appears to reduce the risk of suicide in patients with bipolar disorder [2,6,7], and may possibly have other benefits, such as reducing the risk of developing neurocognitive disorder [8]. (See  "Geriatric bipolar disorder: Maintenance treatment", section on 'Cognitive impairment'.)

Lithium is the third element of the periodic table and shares certain properties with other monovalent cations such as potassium and sodium, as well as the divalent cations calcium and magnesium [9,10].

The pharmacology, administration, and management of adverse effects of lithium are reviewed here. Choosing a medication (including lithium) to treat acute mania, hypomania, and bipolar depression is discussed separately, as is the choice of medication for maintenance treatment of bipolar disorder, and the epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of bipolar disorder.

●(See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Epidemiology and pathogenesis".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Clinical features".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis".)

The use of lithium to treat unipolar major depression is also discussed separately. (See  "Unipolar depression in adults: Treatment with lithium".)

DEFINITION OF BIPOLAR DISORDER —

Bipolar disorder is a mood disorder that is characterized by episodes of mania  (table 1), hypomania  (table 2), and major depression  (table 3) [11]. The subtypes of bipolar disorder include bipolar I and bipolar II. Patients with bipolar I disorder experience manic episodes, and nearly always experience major depressive and hypomanic episodes. Bipolar II disorder is marked by at least one hypomanic episode, at least one major depressive episode, and the absence of manic episodes. Additional information about the clinical features and diagnosis of bipolar disorder is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Clinical features" and  "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis", section on 'Diagnosis'.)

MECHANISM OF ACTION —

Lithium’s mechanism of action in treating mania is unknown [12]. However, reviews suggest that the overall effect of lithium is such that it stimulates inhibitory neurotransmission and inhibits excitatory transmission [13,14]. As an example, multiple studies suggest that some neurons in patients with bipolar disorder may be hyperexcitable (more easily stimulated) and that lithium may reduce this hyperexcitability in patients who respond to the drug [15].

One hypothesis regarding lithium’s specific therapeutic effects is that it inhibits the activity of glycogen synthase kinase 3 beta, which is involved in gene transcription and regulates an intracellular signaling peptide called Wnt [13,14]. Lithium’s therapeutic effects have also been associated with various components of glucose metabolism [16]. Other hypotheses are that lithium works by depleting inositol in the central nervous system and thus dampens neurotransmission dependent upon this second messenger [13,14], or that lithium inhibits overactive protein kinase C intracellular signaling [13,14,17].

Lithium appears to affect multiple neurotransmitter systems including norepinephrine, dopamine, serotonin, and gamma aminobutyric acid; and second messenger systems including cyclic adenosine monophosphate and cyclic guanosine monophosphate [13,14,18]. Other studies also implicate glutamate-induced excitotoxicity in the pathogenesis of bipolar disorder (particularly mania), and hypothesize that lithium’s efficacy may be related to its modulation of abnormal calcium activity at the N-methyl-D-aspartate ionotropic receptor [14,19]. This is further supported by the antidepressant and antisuicidal effects of ketamine in bipolar and unipolar depression, an agent which acts as an antagonist at the N-methyl-D-aspartate receptor. (See  "Bipolar major depression in adults: Investigational and nonstandard approaches to treatment", section on 'Ketamine' and  "Ketamine and esketamine for treating unipolar depression in adults: Administration and adverse effects".)

In addition, lithium also appears to increase neurogenesis and neuroprotective factors, and in patients with bipolar disorder, may preserve or increase cortical gray matter, white matter integrity, and limbic structures such as the hippocampus, thalamus, and amygdala [20-28]. As an example:

●A meta-analysis of 15 magnetic resonance imaging studies compared gray matter volume in patients with bipolar disorder who either were treated with lithium (n = 368) or were not (n = 486) [29]. Gray matter volume was greater in lithium treated patients.

●A retrospective study found that hippocampal volumes were smaller in bipolar patients who were never exposed to lithium (n = 15), compared with healthy controls (n = 15) and patients who were exposed for more than two years (n = 15); hippocampal volumes were comparable for the controls and the patients exposed to lithium for more than two years [30].

The neuroprotective effects of lithium may be the result of direct neurochemical effects, rather than indirect effects secondary to treatment or prevention of mood episodes [31].

Response to long-term treatment with lithium (eg, decreased recurrences) may involve genetic factors [32]. A genome-wide association study of patients with bipolar disorder (n >2500), who were treated with lithium monotherapy for a minimum of six months, found that four linked single nucleotide polymorphisms on chromosome 21 were associated with a good response to lithium [33].

ROLE IN TREATING BIPOLAR DISORDER —

The three primary considerations in choosing a medication are clinical efficacy, tolerability, and safety. These factors involve issues such as past response to medications, comorbid medical illnesses, concurrent medications, and specific symptoms. Another consideration is cost.

Lithium is one of many medications that can be selected to treat acute mania, hypomania, and bipolar and unipolar depression in adults (as well as children and adolescents), and is also a potential choice for maintenance treatment of bipolar disorder. The choice of pharmacotherapy for bipolar disorder is discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Lithium' and  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment" and  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Lithium'.)

Lithium is generally avoided in patients with significant kidney disease and often not used during the first trimester of pregnancy. In addition, lithium can significantly affect thyroid function. (See  "Renal toxicity of lithium" and  "Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and neuromodulation", section on 'Lithium' and  "Lithium and the thyroid".)

Reduced risk of suicide — Long-term treatment with lithium is usually associated with a reduced risk of suicide attempts and deaths [34]. This is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment", section on 'Reduced risk of suicide'.)

Severely ill patients — For patients with severe mania, the combination of lithium plus an antipsychotic is often useful [3,35,36]. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Severe manic episodes'.)

PHARMACOKINETICS —

The absorption, distribution, and elimination of lithium are well described [37-39]. Lithium is rapidly absorbed through the gastrointestinal tract; food does not alter lithium absorption [13,40]. Peak serum levels occur in one to two hours with standard, immediate-release preparations of lithium and within four to five hours with slow-release preparations. Absorption of immediate-release lithium is complete within six to eight hours, and for slow-release preparations in approximately 8 to 12 hours. Lithium is not protein bound and is distributed throughout total body water. Brain levels are highest within two hours of peak serum levels. Steady state is achieved within four to five days after the last dose change.

Lithium is not metabolized and is excreted almost exclusively through the kidneys [13]. Thus, lithium’s elimination half-life is determined primarily by kidney function. The half-life in healthy young patients is approximately 24 hours and increases as kidney function declines with age.

CONTRAINDICATIONS —

Lithium is contraindicated in patients with:

●Significant impairment of kidney function

●Sodium depletion

●Dehydration

●Significant cardiovascular disease

Impairment of kidney function, sodium depletion, and dehydration increase the risk of lithium toxicity. In addition, lithium can rarely cause sinus node dysfunction (eg, sinus bradycardia and sinoatrial block), atrioventricular node dissociation with atrioventricular block and junctional rhythms, and ventricular premature beats.

Psoriasis, which lithium exacerbates, is a relative contraindication.

PRESCRIBING LITHIUM —

There are several basic points to discuss with patients before prescribing lithium, including potential side effects, the need to take the medication as prescribed rather than on as-needed basis, and to expect that response and remission may not occur until a few days to weeks have elapsed after a therapeutic dose/level has been achieved.

Lithium dose and serum concentrations — The starting dose of lithium is usually 300 mg two or three times daily [41-44]. The total daily dose is then increased by 300 to 600 mg every one to five days based upon response, tolerability, and body mass index. The goal is to reach a therapeutic serum level, which generally occurs with a dose of 900 mg to 1800 mg per day. Dose increases generally occur more frequently at the beginning of treatment and less often as clinicians approach the target dose.

The half-life of lithium is approximately 24 hours. Thus, it takes at least four or five days for serum lithium concentrations to reach steady state after the dose is changed.

Lithium can be dosed either once daily or in a divided dose regimen. Clinicians should start with a twice daily or three times daily dosing schedule to minimize side effects (especially nausea) early in treatment and consolidate the dose schedule to once daily after a number of weeks or months of treatment. Some patients may have to continue taking lithium in two or four divided doses to minimize peak level side effects. However, adherence generally decreases as the frequency of dosing increases [45].

The target serum level for acute phase management and maintenance treatment is between 0.8 and 1.2 mEq/L (0.8 and 1.2 mmol/L), and levels should usually not exceed 1.2 mEq/L (1.2 mmol/L) [44]. Patients who cannot tolerate a level of 0.8 mEq/L (0.8 mmol/L) may respond to a level of 0.6 mEq/L (0.6 mmol/L) [46].

After reaching the estimated therapeutic dose range (generally 900 mg to 1800 mg per day), the serum lithium concentration should be checked. Subsequently, a level should be measured five to seven days after each dose increase. In addition, if the dose is not changed and a level not checked for two or more weeks, a level should be checked before increasing the dose. An office-based instrument for fingerstick tests of lithium levels is available [47].

Lithium levels should be drawn approximately 12 hours after the last dose (12-hour serum trough level) and generally collected in the morning, before the first dose of the day. Changes in the serum level per unit time are not dramatic 12 hours after the last dose. Thus, a level drawn 11 to 13 hours after the last dose, or even 10 to 14 hours, provides meaningful information. In contrast, a serum level drawn a few hours after lithium ingestion is subject to marked fluctuation if the level is drawn one hour sooner or later, leading to unreliable information.

Serum lithium levels are closely related to kidney function, salt balance, and water balance. Clinicians can expect lithium concentrations to change as follows:

●Dehydration (may occur with gastrointestinal viral infections or high fever) causes higher lithium levels.

●Increasing sodium intake causes increased sodium and lithium excretion and lower lithium levels.

●Decreased sodium intake causes sodium and lithium reabsorption in the proximal tubule and an increase in serum lithium levels.

When lithium is taken once per day, serum concentrations are approximately 25 percent higher compared with levels that are observed when lithium is taken two or three times per day; this is due to changes in renal excretion [48]. Therefore, a once daily lithium level of 1.0 mEq/L (1.0 mmol/L) is expected to drop to a level of 0.8 mEq/L (0.8 mmol/L) if the patient switches to a divided dose regimen. Virtually all studies examining optimal lithium levels have used divided dose regimens.

Older adult patients — The use of lithium in older adult patients is discussed separately. (See  "Geriatric bipolar disorder: Treatment of mania and major depression", section on 'First-line medications'.)

Lithium preparations — Multiple preparations of lithium are available, varying in dose from 100 to 1000 mg. There is no difference in treatment efficacy or serum concentrations among the various lithium preparations.

The most commonly prescribed preparation in the United States contains 300 mg of lithium carbonate, which provides 8 mEq (8 mmol) of lithium. Lithium carbonate is available as a tablet or capsule. In addition, lithium is available in some countries (other than the United States) as a liquid in the form of lithium citrate for patients who have difficulty swallowing pills. A dose of 5 mL contains 8 mEq of lithium and is equivalent in strength to 300 mg of lithium carbonate.

Several slow-release lithium tablets are available. Slow-release lithium may cause less nausea than conventional, immediate-release forms at least in the beginning of treatment, but also a slightly higher incidence of diarrhea, due to more distal gastrointestinal absorption. Slow-release tablets should be swallowed whole, rather than crushed or chewed.

Additional information about lithium preparations is discussed separately.

Lithium toxicity — Excessive lithium levels can lead to toxicity with severe side effects and multisystem dysfunction that can be fatal if not recognized. Lithium toxicity is a clinical diagnosis that is confirmed by serum lithium levels [41]. Relatively mild toxicity usually does not occur until serum lithium reaches a level of 1.5 mEq/L (1.5 mmol/L). Levels ≥2.5 mEq/L (2.5 mmol/L) constitute a medical emergency, even in patients who appear relatively asymptomatic. Symptoms and treatment of toxicity are discussed separately. (See  "Lithium poisoning".)

Lithium has a narrow therapeutic index, which means that the dose at which it is clinically effective is only slightly lower than the dose at which it becomes toxic [49]. Many patients thus suffer an episode of lithium toxicity. As an example, a retrospective study of patients (n = 1340) prescribed lithium found that at least one episode of lithium levels ≥1.5 mmol/L occurred in 7 percent [50]. Although acute kidney injury (creatinine ≥26.5 micromole/L/48 hours) occurred in 34 percent of the episodes, kidney function returned to baseline in each instance. No fatalities occurred.

The likelihood of lithium intoxication is increased when lithium excretion is impaired. This most commonly occurs with:

●Underlying impairment of kidney function

●Effective volume depletion

●Older adult patients (low glomerular filtration rate)

Drug-drug interactions are another risk factor for lithium toxicity. A retrospective study identified patients taking lithium who either utilized acute care services (eg, emergency department) for lithium toxicity (n = 50) or did not (n = 250) [51]. Patients who suffered lithium toxicity were far more likely to have started a medication that can interact with lithium, compared with patients without lithium toxicity (odds ratio 30).

Drug interactions with lithium — Medications that change kidney function, salt balance, or water balance can alter lithium excretion and serum lithium concentrations. Lithium levels must be closely monitored in patients taking these medications. These drug interactions are as follows [41]:

●Increases lithium level

•Thiazide diuretics

•Nonsteroidal anti-inflammatory drugs except aspirin

•Angiotensin converting enzyme inhibitors

•Antibiotics tetracyclines and metronidazole

●Decreases lithium level

•Potassium-sparing diuretics

•Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors

•Theophylline

●May increase or decrease lithium level

•Loop diuretics

•Calcium channel blockers

These medications are not contraindicated for patients taking lithium. Rather, patients receiving medications that may interact with lithium should have their serum levels monitored more closely. Specific interactions of any particular drug with other medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

Laboratory tests and monitoring — Before prescribing lithium and during ongoing treatment, laboratory tests need to be obtained because lithium can adversely affect several organ systems. Management of abnormal test results and adverse effects resulting from lithium are described elsewhere in the topic, as is management of a positive pregnancy test. (See 'Kidney' below and 'Thyroid' below and 'Parathyroid' below and 'Cardiac' below and 'Pregnancy' below.)

Prior to beginning lithium, the following tests should be obtained [52-56]:

●Urinalysis, blood urea nitrogen, creatinine, thyroid function studies, and calcium.

●Pregnancy test for women of childbearing potential.

●Electrocardiogram for patients with risk factors for coronary heart disease, including diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia, and cigarette smoking. (See  "Overview of established risk factors for cardiovascular disease".)

Lithium levels should be checked five to seven days after the dose is changed. In addition, a lithium level should be checked if a dose increase is under consideration and a level has not been measured for at least two weeks. Patients on steady doses should have their levels checked every 6 to 12 months.

In addition to checking lithium levels during ongoing treatment, kidney, thyroid, and parathyroid function should be monitored as follows [13,49,52-56]:

●Urinalysis, blood urea nitrogen, and creatinine every two to three months during the first six months of therapy, and every 6 to 12 months thereafter. (See  "Renal toxicity of lithium".)

●Thyroid function tests once or twice during the first six months, and every 6 to 12 months thereafter or more frequently in higher risk patients. (See  "Lithium and the thyroid".)

●Serum calcium is monitored yearly.

MANAGING LITHIUM ADVERSE EFFECTS —

Lithium can cause many acute and long-term adverse effects that are not necessarily associated with toxicity [57]. Some adverse effects, such as weight gain and cognitive impairment, are more likely to be associated with nonadherence than other adverse effects, such as nausea, polyuria/polydipsia, and tremor [49]. Severe or a sudden worsening of side effects may be a sign of lithium toxicity. (See 'Lithium toxicity' above and  "Lithium poisoning".)

General strategies — General strategies for managing adverse effects of lithium include [49]:

●Watchful waiting – Tolerance to some side effects (eg, nausea and tremor) can eventually occur, but is unlikely with other adverse effects (eg, weight gain).

●Changing the time of administration.

●Lowering the dose; however, dose reductions risk compromising efficacy.

●Changing to a different lithium formulation (immediate or slow release).

●Dividing the daily dose to take smaller amounts more often, to decrease peak serum levels.

●Treating adverse effects with a second drug (eg, diuretic for polyuria/polydipsia).

●Discontinuing lithium and switching to a different drug if adverse effects are intolerable and cannot be managed.

Strategies for managing specific adverse effects are discussed in the sections below.

Kidney — Kidney function is adversely affected by lithium and thus monitored with laboratory tests [55]. (See 'Laboratory tests and monitoring' above.)

Adverse kidney effects are often functional and reversible, but may eventually progress to structural, permanent changes [49,58-60]. As an example, a study examined the impact of long-term lithium treatment (mean duration 18 years) on glomerular filtration rate in 312 bipolar disorder patients (mean age = 56 years) [61]. Extended lithium exposure reduced the estimated glomerular filtration rate by approximately 30 percent more than that associated with aging alone. Additional risk factors for decreased estimated glomerular filtration rate were higher serum lithium concentrations, longer exposure, lower initial estimated glomerular filtration rate, general medical comorbidity, and older age. None of the patients developed end-stage kidney disease.

Abnormal kidney function tests are managed in collaboration with a nephrologist to determine the need for further testing, a reduction in the dose of lithium, or switching to an alternative medication for treating bipolar disorder. Additional information about lithium and kidney toxicity is discussed separately. (See  "Renal toxicity of lithium".)

Polyuria and polydipsia — Polyuria is often defined as urinating more than three liters in 24 hours [49]. Polyuria and polydipsia have been observed in up to 70 percent of lithium treated patients; potential risk factors include longer duration of treatment, higher serum lithium concentrations, episodes of lithium toxicity, and use of other psychotropic medications. Polyuria and polydipsia may be a symptom of arginine vasopressin resistance (previously called nephrogenic diabetes insipidus). (See  "Renal toxicity of lithium", section on 'Arginine vasopressin resistance (nephrogenic diabetes insipidus)'.)

Clinicians should attempt to prevent polyuria at the onset of lithium treatment by [49]:

●Administering lithium once per day

●Maintaining lithium serum concentrations as low as possible

●Avoiding episodes of lithium toxicity

For patients who develop polyuria, diuretics (eg, the potassium-sparing diuretic amiloride) may decrease polyuria, but caution must be used because many diuretics alter serum lithium concentrations; lithium doses may need to be adjusted and lithium levels checked more often [49]. Use of diuretics that decrease potassium levels necessitates measuring potassium levels and possibly administering potassium supplements.

Specific interactions of lithium with other medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

Thyroid — Thyroid function is adversely affected by lithium and thus monitored with laboratory tests (see 'Laboratory tests and monitoring' above); lithium can cause goiter, hypothyroidism, chronic autoimmune thyroiditis, and possibly hyperthyroidism. The adverse effects of lithium on thyroid function and their management are reviewed separately. (See  "Lithium and the thyroid".)

Neither pretreatment hypothyroidism (presumably treated adequately with T4) nor lithium-induced hypothyroidism is a contraindication to lithium therapy [49,62]. Reasonable recommendations are to monitor serum thyrotropin and if it rises much above the upper value of normal, to start T4 while continuing the lithium. Consultation with an endocrinologist may also be indicated. (See  "Clinical manifestations of hypothyroidism" and  "Treatment of primary hypothyroidism in adults".)

Parathyroid — Lithium may cause hypercalcemia, elevated serum parathyroid hormone, and hyperparathyroidism [49,55]. Patients with lithium-induced hypercalcemia and hyperparathyroidism are generally asymptomatic [63].

An elevated calcium level should prompt a serum parathyroid hormone concentration. If the hormone level is abnormal, an endocrine consult is obtained. Hypercalcemia, hyperparathyroidism secondary to lithium, and measurement of serum calcium are discussed separately. (See  "Primary hyperparathyroidism: Pathogenesis and etiology", section on 'Lithium therapy' and  "Primary hyperparathyroidism: Diagnosis, differential diagnosis, and evaluation", section on 'Serum calcium' and  "Primary hyperparathyroidism: Management".)

Tremor — Lithium tremor is common; pooled results from multiple studies suggest that the prevalence is approximately 25 percent [64]. The pathogenesis may involve lithium-induced accumulation of iron in the substantia nigra [65]. Tremor secondary to lithium is classified as an action tremor, and subcategorized as an exaggerated physiologic tremor. Lithium tremors are also subclassified as a postural tremor that occurs when a specific posture, such as holding the arms outstretched or while standing, is voluntarily maintained. (See  "Overview of tremor".)

Onset of lithium tremor typically occurs when the drug is started or titrated up, but tremor can appear at any time during treatment [49,64]. Lithium tremor is generally symmetric, limited to the hands or upper limbs, and nonprogressive. The frequency of the involuntary rhythmic oscillation of the hands is approximately 10 Hertz. Factors that increase the risk of tremor include higher lithium doses and serum concentrations, anxiety, caffeine, medications (eg, antiarrhythmics, beta-adrenergic agents, carbamazepine, and valproate), emotional and physical stress, fatigue, and older age.

The differential diagnosis of lithium tremor includes metabolic abnormalities, benign essential tremor, Parkinson disease, and lithium toxicity [64]. Tremor caused by lithium toxicity is more coarse and severe than is otherwise observed in patients treated with lithium; in addition, lithium toxicity may affect body parts other than the upper extremity, and is likely to occur with other symptoms of toxicity. (See 'Lithium toxicity' above and  "Lithium poisoning", section on 'Signs and symptoms'.)

Clinicians evaluating lithium tremor should obtain a history, physical examination, and laboratory tests (including a serum lithium concentration), to rule out other causes of tremor [64]. Additional information about the evaluation of lithium tremor is discussed separately. (See  "Overview of tremor", section on 'Evaluation'.)

Watchful waiting is a reasonable approach to lithium tremor because it often is relatively mild and resolves over time [49,64]. Management of lithium tremor that is troublesome and/or persistent starts with modifying aggravating factors (eg, decreasing caffeine intake). In addition, it may help to change the lithium preparation from long acting to short acting, or to a different salt (ie, from carbonate to citrate), or to divide the daily dose to take smaller amounts more often.

For lithium tremor that still persists and causes moderate to severe functional problems, we suggest add-on pharmacotherapy (eg, beta blockers such as propranolol) [49,64]. Alternatively, the total daily dose of lithium can be reduced if feasible. Choosing and administering add-on pharmacotherapy for lithium tremor is discussed separately in the context of essential tremor. (See  "Essential tremor: Treatment and prognosis".)

Nausea — Nausea secondary to lithium is observed in 10 to 20 percent of patients [49]. Management strategies include the following, listed from most to least preferable:

●Taking lithium with food or after meals.

●Using a sustained release formulation of lithium (to decrease peak serum concentrations because nausea may be related to higher peak levels).

●Dividing the daily dose to take smaller amounts more often (to decrease peak serum concentrations).

●Treatment with a second drug. (See  "Approach to the adult with nausea and vomiting", section on 'Antiemetics and prokinetics'.)

●Reducing the total daily dose.

Nausea often abates over time, which allows patients to resume a higher dose and once daily dosing [49].

Vomiting secondary to lithium is uncommon and can indicate lithium toxicity, especially in the context of other adverse effects, such as coarse tremor and ataxia [49]. (See 'Lithium toxicity' above.)

Loose stools/diarrhea — Lithium-induced loose stools/diarrhea is seen in up to 10 percent of patients [49]. Higher serum lithium concentrations (eg, greater than 0.8 mEq/L [0.8 mmol/L]) may correlate with loose stools/diarrhea; thus, management strategies include:

●Using an immediate-release formulation of lithium (to avoid distal absorption of the drug).

●Treatment with a second drug. (See  "Approach to the adult with chronic diarrhea in resource-abundant settings", section on 'Symptomatic therapy'.)

●Reducing the daily dose.

Weight gain — Lithium can cause weight gain through several mechanisms, such as carbohydrate craving, increased thirst, and fluid consumption, water retention related to salt retention, and reduced metabolism secondary to hypothyroidism. A meta-analysis of five randomized trials compared lithium with placebo in patients with bipolar disorder; four trials lasted to 12 or 18 months (n = 899 patients) and one trial lasted 3 months (n = 325) [55]. Clinically significant weight gain, defined as an increase >7 percent from baseline, occurred in nearly twice as many patients treated with lithium than placebo (relative risk 1.9, 95% CI 1.3-2.8). In addition, weight gain is relatively distressing, compared with other adverse effects [49].

Preventing and managing weight gain during lithium treatment is based upon nonspecific measures [49]:

●Discussing the likelihood of weight gain at the outset of treatment.

●Encouraging patients to drink low caloric drinks when thirsty.

●Dietary strategies, exercise, and drug therapy. (See  "Obesity in adults: Overview of management", section on 'Drug therapy'.)

●Treating polyuria/polydipsia-induced weight gain with a diuretic, and treating hypothyroidism-induced weight gain with thyroid supplementation. (See  "Renal toxicity of lithium", section on 'Treatment' and  "Treatment of primary hypothyroidism in adults".)

Cognitive impairment — Lithium-induced cognitive impairment appears to be one of the most distressing adverse effects of the drug and often leads to nonadherence [13,49]. Cognitive dysfunction secondary to lithium needs to be distinguished from the cognitive impairment that is associated with bipolar disorder per se, including patients who are euthymic or depressed [49,66]. Concomitant medications (eg, antipsychotics, antidepressants, and benzodiazepines) may also contribute to cognitive dulling that occurs in patients receiving lithium. In addition, it appears that the neurocognitive effects are worse at higher doses and are cumulative over time. Cognitive impairment that is due to bipolar disorder itself is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Clinical features", section on 'Cognition'.)

Multiple cognitive domains are adversely affected by lithium. As an example, a meta-analysis of six studies included patients with remitted mood disorders (n = 326, primarily bipolar disorder) and found that use of lithium was associated with small to moderate impairment of immediate verbal learning and memory, creativity, and psychomotor performance [67]. However, lithium may preserve other domains of neurocognition [66].

Management strategies include dividing the daily dose to take smaller amounts more often; in addition, lowering the dose of lithium may help, because cognitive dulling may be dose related [49]. Among patients receiving polypharmacy, especially complex psychotropic regimens that include three or more drugs, discontinuing one or more drugs may improve cognitive dysfunction without exacerbating mood symptoms. Adding stimulants such as modafinil and armodafinil may possibly help, but there is no high quality evidence to support this approach.

Sexual dysfunction — Lithium-induced sexual dysfunction appears to be common. One study assessed clinically stable patients with bipolar disorder who were treated with lithium for an average of 10 years (n = 100 patients; mean age 44 years); 85 percent were receiving lithium monotherapy and the mean dose in the entire sample was 800 mg/day [68]. Sexual dysfunction across multiple domains (eg, arousal, sexual drive, and penile erection/vaginal lubrication) was present in 37 percent and was associated with poor adherence. Risk factors for sexual dysfunction included older age and the presence of other adverse effects.

Management strategies, beyond the general strategies for managing adverse effects (see 'General strategies' above), are discussed in the context of treating the general population of patients with sexual dysfunction. (See  "Treatment of male sexual dysfunction" and  "Overview of sexual dysfunction in females: Management".)

Cardiac — Lithium may rarely cause cardiac dysrhythmias in patients without pre-existing cardiac disease [41,57,69]. In addition, lithium may lead to the following abnormalities on the electrocardiogram, which may anticipate the onset of dysrhythmias [57]:

●Repolarization abnormalities of the T wave or ST segment.

●Findings consistent with sinus node dysfunction. (See  "Sinus node dysfunction: Epidemiology, etiology, and natural history", section on 'Other'.)

●An unmasked or modulated Brugada pattern. (See  "Brugada syndrome: Clinical presentation, diagnosis, and evaluation", section on 'Provoking factors'.)

These electrocardiogram findings should prompt a cardiology consult.

PREGNANCY —

Although lithium is generally regarded as teratogenic due to increased risks of cardiac defects (eg, Ebstein anomaly) [70-73], many authorities consider the absolute risk small [74-78]. The use of lithium during pregnancy and risks of lithium exposure during pregnancy and breastfeeding are discussed separately.

●(See  "Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and neuromodulation", section on 'Lithium' and  "Bipolar disorder in women: Preconception and prenatal maintenance pharmacotherapy", section on 'Refractory patients' and  "Breastfeeding infants: Safety of exposure to antipsychotics, lithium, stimulants, and medications for substance use disorders", section on 'Lithium'.)

●(See  "Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and neuromodulation", section on 'Lithium' and  "Bipolar disorder in women: Preconception and prenatal maintenance pharmacotherapy", section on 'Refractory patients' and  "Breastfeeding infants: Safety of exposure to antipsychotics, lithium, stimulants, and medications for substance use disorders", section on 'Lithium'.)

●(See  "Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and neuromodulation", section on 'Lithium' and  "Bipolar disorder in women: Preconception and prenatal maintenance pharmacotherapy", section on 'Refractory patients' and  "Breastfeeding infants: Safety of exposure to antipsychotics, lithium, stimulants, and medications for substance use disorders", section on 'Lithium'.)

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on “patient info” and the keyword(s) of interest.)

●Basics topics (see  "Patient education: Coping with high drug prices (The Basics)")

●Beyond the Basics topics (see  "Patient education: Bipolar disorder (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Coping with high prescription drug prices in the United States (Beyond the Basics)")

The United States National Library of Medicine and National Institutes of Health have created an educational document entitled "Lithium” that explains the use of lithium. It is available online at the website, and copies may be printed free of charge.

The United States National Institute of Mental Health has a document entitled, “Mental Health Medications,” that is available at the website, or through the toll-free number 866-615-6464. Copies may be printed free of charge.

The Depression and Bipolar Support Alliance (available at the website or 800-826-3632) is a national organization whose mission is to educate members about bipolar disorder and how to cope with it. Other functions include increasing public awareness of the illness and advocating for more research and services. The organization is administered and maintained by patients and family members, and has local chapters.

The National Alliance on Mental Illness (available at the website or 800-950-6264) is a similarly structured organization devoted to providing education, support, and advocacy for patients with any mental illness. Bipolar disorder is one of their priorities.

SUMMARY

●**Indications for ****lithium**** in bipolar disorder** – Lithium is one of many medications that can be selected to treat acute mania, hypomania, and bipolar depression, and is also a potential choice for maintenance treatment of bipolar disorder. In addition, lithium may reduce the risk of suicide. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy" and  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment" and  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".)

●**Pharmacokinetics** – Lithium is rapidly absorbed through the gastrointestinal tract. Peak serum levels occur in one to two hours with immediate-release preparations of lithium and within four to five hours with slow-release preparations. Lithium is distributed throughout total body water. Steady state is achieved within four to five days after the last dose change. Lithium is excreted almost exclusively through the kidneys. The half-life is approximately 24 hours in healthy young patients and increases as kidney function declines with age. (See 'Pharmacokinetics' above.)

●**Contraindications** – Lithium is contraindicated in patients with significant impairment of kidney function, sodium depletion, dehydration, and significant cardiovascular disease. (See 'Contraindications' above.)

●**Dose** – The starting dose of lithium is usually 300 mg two or three times daily. The dose should be increased by 300 to 600 mg every one to five days based upon response, tolerability, and body mass index. The goal is to reach a therapeutic serum level, which generally occurs with a dose of 900 mg to 1800 mg per day. Dose increases generally occur more frequently at the beginning of treatment, and less often as clinicians approach the target dose. (See 'Lithium dose and serum concentrations' above.)

●**Target serum levels** – The target serum level for acute phase management and maintenance treatment is generally between 0.8 and 1.2 mEq/L (0.8 and 1.2 mmol/L). Patients who cannot tolerate a level of 0.8 mEq/L (0.8 mmol/L) may respond to a level of 0.6 mEq/L (0.6 mmol/L). (See 'Lithium dose and serum concentrations' above.)

●**Monitoring serum levels** – Levels should generally be measured five to seven days after each dose increase. In addition, a lithium level should be checked if a dose increase is considered and a level has not been measured within the past two weeks. Patients on steady doses should have their levels checked every 6 to 12 months. Lithium levels should be drawn 12 hours after the last dose (12-hour serum trough level) and generally collected in the morning, before the first dose of the day. (See 'Lithium dose and serum concentrations' above and 'Laboratory tests and monitoring' above.)

●**Lithium**** toxicity** – Excessive lithium levels can lead to toxicity with severe side effects and multisystem dysfunction, which can be fatal if not recognized. Lithium toxicity is a clinical diagnosis that is confirmed by serum lithium levels. Relatively mild toxicity usually does not occur until serum lithium reaches a level of 1.5 mEq/L (1.5 mmol/L). Levels ≥2.5 mEq/L (2.5 mmol/L) constitute a medical emergency, even in patients who appear relatively asymptomatic. (See 'Lithium toxicity' above and  "Lithium poisoning".)

●**Drug-drug interactions** – Multiple medications can alter lithium concentrations. As an example, lithium levels are increased by thiazide diuretics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs except aspirin. Lithium levels are decreased by potassium-sparing diuretics and theophylline. (See 'Drug interactions with lithium' above.)

●**Laboratory tests prior to and during ****lithium**** therapy** – Prior to beginning lithium, clinicians should obtain a urinalysis, blood urea nitrogen, creatinine, thyroid function studies, calcium, and pregnancy test for women of childbearing potential; for patients over age 40 years, an electrocardiogram is also obtained. Blood urea nitrogen and creatinine should be checked every two to three months during the first six months of therapy, and every 6 to 12 months thereafter. Thyroid function should be checked once or twice during the first six months, and every 6 to 12 months thereafter. (See 'Laboratory tests and monitoring' above.)

●**Adverse effects** – Lithium can cause several side effects, including those that involve the kidneys and thyroid gland. In addition, cardiac rhythm disturbances have been described; these almost always occur in patients with preexisting cardiac disease. Severe or a sudden worsening of side effects may be a sign of lithium toxicity. (See 'Managing lithium adverse effects' above and 'Lithium toxicity' above and  "Lithium poisoning".)

# REFERENCES

* CADE JF. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust 1949; 2:349.
* Malhi GS, Gessler D, Outhred T. The use of lithium for the treatment of bipolar disorder: Recommendations from clinical practice guidelines. J Affect Disord 2017; 217:266.
* Kishi T, Ikuta T, Matsuda Y, et al. Pharmacological treatment for bipolar mania: a systematic review and network meta-analysis of double-blind randomized controlled trials. Mol Psychiatry 2022; 27:1136.
* Rakofsky JJ, Lucido MJ, Dunlop BW. Lithium in the treatment of acute bipolar depression: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2022; 308:268.
* Nestsiarovich A, Gaudiot CES, Baldessarini RJ, et al. Preventing new episodes of bipolar disorder in adults: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Neuropsychopharmacol 2022; 54:75.
* Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and meta-analysis. BMJ 2013; 346:f3646.
* Song J, Sjölander A, Joas E, et al. Suicidal Behavior During Lithium and Valproate Treatment: A Within-Individual 8-Year Prospective Study of 50,000 Patients With Bipolar Disorder. Am J Psychiatry 2017; 174:795.
* Jakobsson E, Argüello-Miranda O, Chiu SW, et al. Towards a Unified Understanding of Lithium Action in Basic Biology and its Significance for Applied Biology. J Membr Biol 2017; 250:587.
* Malhi GS, Tanious M, Das P, Berk M. The science and practice of lithium therapy. Aust N Z J Psychiatry 2012; 46:192.
* Janicak PG, Cutler B. Lithium. In: The Lightest Metals: Science and Technology From Lithium to Calcium, Hanusa T (Ed), John Wiley & Sons, West Sussex 2015.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* Ochoa ELM. Lithium as a Neuroprotective Agent for Bipolar Disorder: An Overview. Cell Mol Neurobiol 2022; 42:85.
* Kamali M, Krishnamurthy VB, Baweja R, et al. Lithium. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, Fifth Edition, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Arlington, VA 2017. p.889.
* Malhi GS, Outhred T. Therapeutic Mechanisms of Lithium in Bipolar Disorder: Recent Advances and Current Understanding. CNS Drugs 2016; 30:931.
* Stern S, Santos R, Marchetto MC, et al. Neurons derived from patients with bipolar disorder divide into intrinsically different sub-populations of neurons, predicting the patients' responsiveness to lithium. Mol Psychiatry 2018; 23:1453.
* Giménez-Palomo A, Gomes-da-Costa S, Dodd S, et al. Does metabolic syndrome or its component factors alter the course of bipolar disorder? A systematic review. Neurosci Biobehav Rev 2022; 132:142.
* Zarate CA, Manji HK. Protein kinase C inhibitors: rationale for use and potential in the treatment of bipolar disorder. CNS Drugs 2009; 23:569.
* Cousins DA, Butts K, Young AH. The role of dopamine in bipolar disorder. Bipolar Disord 2009; 11:787.
* Henter ID, de Sousa RT, Zarate CA Jr. Glutamatergic Modulators in Depression. Harv Rev Psychiatry 2018; 26:307.
* Chuang DM, Manji HK. In search of the Holy Grail for the treatment of neurodegenerative disorders: has a simple cation been overlooked? Biol Psychiatry 2007; 62:4.
* Chiu CT, Chuang DM. Molecular actions and therapeutic potential of lithium in preclinical and clinical studies of CNS disorders. Pharmacol Ther 2010; 128:281.
* Malhi GS, Tanious M, Das P, et al. Potential mechanisms of action of lithium in bipolar disorder. Current understanding. CNS Drugs 2013; 27:135.
* Lyoo IK, Dager SR, Kim JE, et al. Lithium-induced gray matter volume increase as a neural correlate of treatment response in bipolar disorder: a longitudinal brain imaging study. Neuropsychopharmacology 2010; 35:1743.
* Gildengers AG, Butters MA, Aizenstein HJ, et al. Longer lithium exposure is associated with better white matter integrity in older adults with bipolar disorder. Bipolar Disord 2015; 17:248.
* Germaná C, Kempton MJ, Sarnicola A, et al. The effects of lithium and anticonvulsants on brain structure in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 2010; 122:481.
* Hajek T, Cullis J, Novak T, et al. Hippocampal volumes in bipolar disorders: opposing effects of illness burden and lithium treatment. Bipolar Disord 2012; 14:261.
* López-Jaramillo C, Vargas C, Díaz-Zuluaga AM, et al. Increased hippocampal, thalamus and amygdala volume in long-term lithium-treated bipolar I disorder patients compared with unmedicated patients and healthy subjects. Bipolar Disord 2017; 19:41.
* Powell TR, Dima D, Frangou S, Breen G. Telomere Length and Bipolar Disorder. Neuropsychopharmacology 2018; 43:445.
* Sun YR, Herrmann N, Scott CJM, et al. Global grey matter volume in adult bipolar patients with and without lithium treatment: A meta-analysis. J Affect Disord 2018; 225:599.
* Simonetti A, Sani G, Dacquino C, et al. Hippocampal subfield volumes in short- and long-term lithium-treated patients with bipolar I disorder. Bipolar Disord 2016; 18:352.
* Hajek T, Bauer M, Simhandl C, et al. Neuroprotective effect of lithium on hippocampal volumes in bipolar disorder independent of long-term treatment response. Psychol Med 2014; 44:507.
* International Consortium on Lithium Genetics (ConLi+Gen), Amare AT, Schubert KO, et al. Association of Polygenic Score for Schizophrenia and HLA Antigen and Inflammation Genes With Response to Lithium in Bipolar Affective Disorder: A Genome-Wide Association Study. JAMA Psychiatry 2018; 75:65.
* Hou L, Heilbronner U, Degenhardt F, et al. Genetic variants associated with response to lithium treatment in bipolar disorder: a genome-wide association study. Lancet 2016; 387:1085.
* Nabi Z, Stansfeld J, Plöderl M, et al. Effects of lithium on suicide and suicidal behaviour: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Epidemiol Psychiatr Sci 2022; 31:e65.
* American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 2002; 159:1.
* Scherk H, Pajonk FG, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gen Psychiatry 2007; 64:442.
* Thummel, KE, et al. Design and optimization of dosage regimens: pharmacokinetic data (appendix II). In: Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed, Brunton, LL, Lazo, JS, Parker, KL (Eds), McGraw-Hill, New York 2006.
* MedicinesComplete [Internet database]. Pharmaceutical Press, London, 2010 http://www.medicinescomplete.com (Accessed on September 28, 2010).
* DRUGDEX® System [Internet database]. Greenwood Village, CO, Thomson Reuters (Healthcare) Inc, 2002-2010. (Accessed September 28, 2010).
* Alda, M. Pharmacokinetics of lithium. In: Lithium in Neuropsychiatry, Bauer, et al (Eds), Informa UK Ltd, United Kingdom 2006. p.321.
* Labbate, LA, Fava, et al. Drugs for treatment of bipolar disorders. In: Handbook of Psychiatric Drug Therapy, 6th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010. p.110.
* Griswold KS, Pessar LF. Management of bipolar disorder. Am Fam Physician 2000; 62:1343.
* Glick ID, Suppes T, DeBattista C, et al. Psychopharmacologic treatment strategies for depression, bipolar disorder, and schizophrenia. Ann Intern Med 2001; 134:47.
* Drugs for psychiatric disorders. Treat Guidel Med Lett 2006; 4:35.
* Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005; 353:487.
* Nolen WA, Weisler RH. The association of the effect of lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder with lithium plasma levels: a post hoc analysis of a double-blind study comparing switching to lithium or placebo in patients who responded to quetiapine (Trial 144). Bipolar Disord 2013; 15:100.
* InstaRead Lithium System. Med Lett Drugs Ther 2005; 47:82.
* Lauritsen BJ, Mellerup ET, Plenge P, et al. Serum lithium concentrations around the clock with different treatment regimens and the diurnal variation of the renal lithium clearance. Acta Psychiatr Scand 1981; 64:314.
* Gitlin M. Lithium side effects and toxicity: prevalence and management strategies. Int J Bipolar Disord 2016; 4:27.
* Ott M, Stegmayr B, Renberg ES, Werneke U. Lithium intoxication: Incidence, clinical course and renal function - a population-based retrospective cohort study. J Psychopharmacol 2016.
* Heath LJ, Billups SJ, Gaughan KM, et al. Risk Factors for Utilization of Acute Care Services for Lithium Toxicity. Psychiatr Serv 2018; 69:671.
* Jefferson JW. A clinician's guide to monitoring kidney function in lithium-treated patients. J Clin Psychiatry 2010; 71:1153.
* Ng F, Mammen OK, Wilting I, et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) consensus guidelines for the safety monitoring of bipolar disorder treatments. Bipolar Disord 2009; 11:559.
* Malhi GS. Lithium therapy in bipolar disorder: a balancing act? Lancet 2015; 386:415.
* McKnight RF, Adida M, Budge K, et al. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379:721.
* Malhi GS, Gershon S, Outhred T. Lithiumeter: Version 2.0. Bipolar Disord 2016; 18:631.
* Grandjean EM, Aubry JM. Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach: part III: clinical safety. CNS Drugs 2009; 23:397.
* Davis J, Desmond M, Berk M. Lithium and nephrotoxicity: a literature review of approaches to clinical management and risk stratification. BMC Nephrol 2018; 19:305.
* Rej S, Herrmann N, Gruneir A, et al. Association of Lithium Use and a Higher Serum Concentration of Lithium With the Risk of Declining Renal Function in Older Adults: A Population-Based Cohort Study. J Clin Psychiatry 2020; 81.
* Bosi A, Clase CM, Ceriani L, et al. Absolute and Relative Risks of Kidney Outcomes Associated With Lithium vs Valproate Use in Sweden. JAMA Netw Open 2023; 6:e2322056.
* Tondo L, Abramowicz M, Alda M, et al. Long-term lithium treatment in bipolar disorder: effects on glomerular filtration rate and other metabolic parameters. Int J Bipolar Disord 2017; 5:27.
* Lazarus JH. Lithium and thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23:723.
* Shapiro HI, Davis KA. Hypercalcemia and "primary" hyperparathyroidism during lithium therapy. Am J Psychiatry 2015; 172:12.
* Baek JH, Kinrys G, Nierenberg AA. Lithium tremor revisited: pathophysiology and treatment. Acta Psychiatr Scand 2014; 129:17.
* Lei P, Ayton S, Appukuttan AT, et al. Lithium suppression of tau induces brain iron accumulation and neurodegeneration. Mol Psychiatry 2017; 22:396.
* Malhi GS, McAulay C, Gershon S, et al. The Lithium Battery: assessing the neurocognitive profile of lithium in bipolar disorder. Bipolar Disord 2016; 18:102.
* Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Effects of lithium on cognitive performance: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 2009; 70:1588.
* Grover S, Ghosh A, Sarkar S, et al. Sexual dysfunction in clinically stable patients with bipolar disorder receiving lithium. J Clin Psychopharmacol 2014; 34:475.
* Freeman MP, Freeman SA. Lithium: clinical considerations in internal medicine. Am J Med 2006; 119:478.
* Jain AE, Lacy T. Psychotropic drugs in pregnancy and lactation. J Psychiatr Pract 2005; 11:177.
* Kloos AL, Dubin-Rhodin A, Sackett JC, et al. The impact of mood disorders and their treatment on the pregnant woman, the fetus, and the infant. Curr Psychiatry Rep 2010; 12:96.
* Galbally M, Snellen M, Walker S, Permezel M. Management of antipsychotic and mood stabilizer medication in pregnancy: recommendations for antenatal care. Aust N Z J Psychiatry 2010; 44:99.
* Clark CT, Newmark RL, Wisner KL, et al. Lithium Pharmacokinetics in the Perinatal Patient With Bipolar Disorder. J Clin Pharmacol 2022; 62:1385.
* ACOG Committee on Practice Bulletins--Obstetrics. ACOG Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008 (replaces practice bulletin number 87, November 2007). Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation. Obstet Gynecol 2008; 111:1001. Reaffirmed Obstet Gynecol 2018; 131:185. Reaffirmed 2020.
* Yonkers KA, Wisner KL, Stowe Z, et al. Management of bipolar disorder during pregnancy and the postpartum period. Am J Psychiatry 2004; 161:608.
* Cohen LS, Wang B, Nonacs R, et al. Treatment of mood disorders during pregnancy and postpartum. Psychiatr Clin North Am 2010; 33:273.
* Altshuler LL, Cohen L, Szuba MP, et al. Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy: dilemmas and guidelines. Am J Psychiatry 1996; 153:592.
* Gentile S. Drug treatment for mood disorders in pregnancy. Curr Opin Psychiatry 2011; 24:34.Topic 15317 Version 49.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Биполярное расстройство (Памятка) (часть 2)]]

  - [[Биполярное расстройство с быстрым циклом — клинические особенности и диаг]]